专家解读 | 2021年ASCO肾癌治疗进展( 三 )

本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivolumab/ipilimumab ， nivo/ipi）治疗的晚期ccRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。 nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg ， q3w ，持续12周，其后nivo 480mg q4w 。 CBM-588口服剂量为80mg bid 。在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化、ORR和PFS 。
2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁， 10例（34%）有肉瘤样病变， 24例（83%）为IMDC中危。结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024）， PFS明显延长（55 vs 10.7周， P
这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS 。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1.肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2.nivo/ipi获得疾病稳定（SD）的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组， CBM是否可增加SD患者的临床获益？这些问题值得进一步探索研究。
2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗
（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）
伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，伏罗尼布200 mg 推荐剂量联合治疗的ORR为 35.7% ，中位PFS为 7.4 个月。在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究）。患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。主要终点是PFS 。次要终点包括OS、ORR和安全性。

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2016年11月和2019年6月期间，共399例患者入组该研究，结果显示联合组的中位PFS明显长于单药依维莫司组（10.0 vs 6.4月， HR 0.70 ， 95%CI ， 0.52- 0.94 ， P=0.0171），而单药伏罗尼布的中位PFS与依维莫司组相当（6.4 vs 6.4 月， HR 0.94 ， 95%CI 0.69-1.24 ， P=0.6856）。 OS数据尚不成熟，分别为30.4个月[95% CI ， 16.5-NE）， 30.5个月（95%CI ， 22.8-NE）和25.4个月（95%CI 19.4-NE）。三组患者的ORR分别为24.8%、10.5%和8.3% 。

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这是目前全球第一个靶向药物联合用于晚期肾癌二线治疗的随机对照III期研究，也是国内泌尿肿瘤界开展的第一项III期临床研究，结果证实既往VEGF-TKI治疗失败的晚期透明细胞癌患者，二线接受伏罗尼布联合依维莫司治疗安全有效，特别是对于目前免疫治疗前移至一线治疗后二线治疗的重要选择。
（2）谷氨酰胺酶抑制剂与卡博替尼联合
Telaglenastat（Tela）是一种首创的口服的选择性的谷氨酰胺酶抑制剂，阻止谷氨酰胺的利用以及关键的下游路径。临床前研究显示Tela与卡博替尼（cabo）或依维莫斯在抗肾癌肿瘤细胞治疗中具有协同作用。
本次ASCO大会报道了Tela联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的II期研究数据（CANTATA ， NCT03428217）。该研究是一项随机、对照、双盲的全球性研究，按1:1的比例随机接受Cabo（每天一次，每次60mg）和Tela（每天一次，每次800mg）或安慰剂，直到疾病进展/不可接受的毒性，并根据之前的 PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）与IMDC危险评分进行分层。主要终点是PFS 。

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两者患者基线情况相似，既往接受免疫治疗的比例均为62% ，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的比例均为29% 。中位随访时间为11.7个月， Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的中位PFS分别为9.2个月和9.3个月，中位OS分别为22.2个月和24.8个月， ORR分别为31%和28% 。无论是PFS还是OS ，均未获得显著性差异。

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