专家解读 | 2021年ASCO肾癌治疗进展

近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗影响了整个肾癌领域，晚期肾癌的一线治疗已经是以免疫联合治疗为主，免疫治疗也逐渐前移。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告免疫治疗用于高危肾癌术后辅助的临床研究，另外非透明细胞肾癌的治疗，也在不断探索。医脉通特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠、鄢谢桥教授就本届ASCO会议关于肾癌的治疗进展进行综述，供大家参考。

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一、高危肾癌术后辅助免疫治疗取得突破
高危肾癌的术后辅助治疗，一直是临床研究的热点。自从抗血管靶向药物在晚期肾癌的治疗取得突破以后，几乎所有靶向药物都开展用于高危肾癌的辅助治疗研究。仅仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的III期临床研究获得无进展生存（PFS）获益，但由于治疗的生活质量以及长期生存不能获益，并未获得国内外的广泛认可，因此高危肾癌辅助治疗仍未获得实质性突破。
2021年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗用于高危肾透明细胞癌(ccRCC)术后辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究（KEYNOTE-564研究）。入组患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4级或肉瘤样分化、任意级别T3或T4、任意T分期合并淋巴结转移以及转移灶切除术后，按照1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗一年，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性结果。

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整个研究共入组994例患者，两组患者基线特征相似，两组PD-L1 CPS≥1者分别为73.6%与76.9% 。中位随访24.1月，首次既定的期中分析结果显示两组患者中位DFS未达到，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%（HR 0.68 ， 95%CI 0.53-0.87 ， P=0.001）。 12月DFS率分别为85.7%和76.2% ， 24月DFS率分别为77.3%和68.1% ，达到统计学显著性差异。亚组分析显示，几乎所有亚组更有利于帕博利珠单抗治疗组。

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生存分析方面：两组患者中位OS未达到，帕博利珠单抗治疗组死亡风险降低46%（HR 0.54 ， 95%CI 0.30-0.96 ， P=0.001）。 12月OS率分别为98.6%和98.0% ， 24月OS率分别为96.6%和93.5% 。
安全性方面：两组治疗相关的3-5级不良反应分别是18.9%和1.2% ，均未发生治疗导致的死亡。
KEYNOTE-564是首个对肾细胞癌辅助免疫治疗表现出阳性结果的临床研究，证实高危肾癌术后辅助免疫治疗可以改善无复发生存，改变了高危肾癌辅助治疗的格局，同期我们也看到类似的临床研究也正在开展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能够重复KEYNOTE564研究的结果。
但同时我们也要理性分析这项临床研究，作为辅助治疗，研究随访时间仍然较短，无进展生存事件发生率两组仅仅为22%与30% ，因此包括OS方面在内，仍需要更长时间的随访。同时看到亚组分析似乎年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群更能获益，这其中转移灶切除术后的人群似乎获益更显著，结合免疫辅助治疗3-4级不良反应发生率将近20% ，因此未来辅助免疫治疗仍然需要在高危人群中进行筛选，不是所有高危肾癌人群均适合辅助免疫治疗。
二、晚期肾透明细胞癌的治疗
1．晚期肾透明细胞癌的一线免疫联合治疗
本次ASCO大会公布了数项免疫联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗的III期临床研究的长期随访数据。这些随访数据不仅再次验证了其疗效，也看到长期随访数据获得了更多治疗相关信息，有利于临床治疗决策。
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KEYNOTE-426研究42.8个月的随访
KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌一线治疗的随机对照III期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫联合治疗的临床研究。 2019年ASCO-GU公布了其初步结果，推动晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代。此次ASCO会议公布了其中位随访42.8月的研究结果。
结果显示，仍然在组接受治疗的帕博利珠单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼组患者的比例分别为14.5%和9.4% ，而出组后接受后续治疗的比例两组分别为58.8%和73.0% 。这些后续治疗中，接受免疫治疗的比例两组分别为21.6%和68.7% ，接受VEGFR抑制剂的比例两组分别为88.2%和68.7% 。 42.8个月的长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位OS分别为45.7个月与40.1个月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88 ， P

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