国外有关西药不良反应的记载
1.惊世界的“反应停事件”
沙利度胺( thalidomide)又称反应停,由前联邦德国格仑南芳药厂于1956年生产销售 。由于它能治疗妊娠反应迅速风靡于加拿大及欧洲、亚洲、大洋洲、南美洲的17个国家 。1961年10月3名德国医生同时在妇科学专家会议上报告他们发现的畸形婴儿 。这些婴儿长骨缺如,无臂和腿,手和脚直接与躯体相连,形同海豹,称“海豹肢畸形” 。有的不仅肢体缺如,心脏和胃肠亦有畸形,有的还并发多发性神经炎 。
经过长期流行病学调查和动物实验研究发现,导致这种怪胎产生的直接原因是患儿母亲在妊娠期间服用沙利度胺所致 。1956~1963年的8年间,17个国家共发现的海豹畸形儿有1万余例,其中德国6000多例,日本1000多例,畸形儿半数死亡,生存下来的智力正常另外,多发性神经炎约1300例 。
“沙利度胺事件”是20世纪最惊人、规模最大最悲惨的一次药物性灾难,涉及面如此之大、受害者如此之多令人震惊 。另一方面美国法国、捷克和东欧其他国家由于药品管理制度比较严格,没有批准沙利度胺在本国销售,而未发生大规模该药不良反应的流行 。
2孕激素与女婴外生殖器男性化
孕激素(如黄体酮、安宫黄体酮)是治疗习惯性流产等妇科病的常用药物 。1950年,美国约翰·霍普金斯大学医院妇产科医生和儿科医生发现不少女婴、女童的外生殖器男性化,阴蒂似阴茎,两侧阴唇闭合,无阴道口 。医生以为是阴阳人,少数父母误认为是男孩,直到青春期时,女性特征逐渐明显,经手术探查才发现其内生殖系统为女性 。经过调查发现,这种情况与孕妇怀孕期间曾服用孕激素有关 。在美国共发现约600例女婴出现这种畸形 。化学合成的孕激素在分子结构上与雄激素十分相似,动物实验亦证实孕激素可使动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象 。20世纪50年代后期停止使用孕激素保胎后女婴外生殖器男性化现象几乎绝迹 。
3.己烯雌酚与少女阴道癌
己烯雌酚是一种广泛用于治疗先兆流产的药物 。1966-1969年间,美国波士顿妇科医院赫伯斯特医生发现8名10多岁少女患阴道癌,这一数字比本世纪已报告的同年龄组的阴道癌总数还多,其后进行了特别的流行病学调查,结果充分证明母亲在孕期用己烯雌酚治疗先兆流产与其女儿发生阴道癌有密切关系,其相对危险度大于132而且己烯雌酚的毒性副作用可以延迟到13~22年以后才在子代身上表现出来 。
4氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病
氯碘羟喹( clioquinol)于1933年作为抗寄生虫阿米巴的新药上市,后来发现可以防止旅行者腹泻,有些国家(尤其是日本)应用较多 。
1955年日本医生发现许多亚急性脊髓视神经病的患者,临床表现为腹痛、腹泻继而出现双足麻木、刺痛、无力寒冷约半数患者伴有不同程度的瘫痪,约1/4的患者有视力、视野障碍,严重者眼睛失明有部分患者有皮肤粗糙、皮肤温度下降等表现 。随着日本卫生部门的密切关注,1967政府拨专款进行调查研究,经过5年的流行病学调查证明氯碘羟喹持该病有关 。据统计,由于此药造成的残疾人达1万多人,死亡数百人5.氨基比林引起粒细胞缺乏症事件
氨基比林是1893年合成的解热镇痛药,897年,首先在欧洲上市 。
20世纪20年代在德国、英国、丹麦、瑞士比利时和美国发现了许多粒细胞缺乏症患者,主要表现为易患感染性疾病如发热、咽炎、口腔炎的症状,严重者死亡 。化验检查时发现未梢血中白细胞,特别是粒细胞减少 。
尸体解剖后发现骨髓中毒现象,而且经济富裕的白人妇女发病率高 。11年后调查证实,氨基比林能引起严重的白细胞缺乏症,导致各种感染 。
19311934年仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症 。1938年,美国禁止生产该药,1940年以后美国这种病的发生率就明显减少了
6.曲帕拉醇降血脂引起严重不良反应
曲帕拉醇(三苯乙醇, triparanol)是20世纪50年代默利公司生产的降血脂新药,到了1961年发现用该药的患者出现皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿等严重不良反应 。少部分人出现白内障,其发生率约为1% 。在数十万服药者中,患白内障的有数千人之多 。
由于制药公司在事先的动物实验中发现脱发白内障和性腺损害等不良反应俱隐匿不报,华盛顿地方法院根据该公司隐瞒和伪造试验资料的恶劣行为,进行了严厉惩处和罚款 。
7.二碘二乙基锡与中毒性脑炎
1954年法国巴黎附近一个小镇药店,出售一种未经动物实验的二碘二乙基锡,用于治疗感染性疾病(如疥疮),引起270人中毒,出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等类似中毒性脑炎的症状,死亡110人 。
8.磺胺酏剂与肾功能衰竭
1937年秋,美国田纳西州的马森吉尔药厂未经有关政府部门批准,采用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖生产一种磺胺酏剂销售到美国南部几个州,用于治疗感染性疾病 。1937年~10月,这些地方肾功能衰竭的患者大量增加,2个月间发生358例主要是儿童,其中107例因尿毒症而死亡 。尸检表明肾功能严重损害 。流行病学调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关 。原因是二甘醇在体内氧化代谢成草酸致肾脏损害造成的 。
9.非那西丁与肾功能损害
非那西丁曾是一种广泛使用的解热镇痛药 。1953年以后欧洲许多国家,如瑞士、前西德、捷克等国家忽然发现肾脏病患者大量增加经过长期流行病学调查发现,这种情况与服用非那西丁有关 。这种病例欧洲报告了2000例,美国报告了100例,加拿大报告了45例有数百人死于肾功能衰竭 。
由于有关国家政府限制含非那西丁的药物出售,这类肾病患者的数目明显下降 。但亦有证据表明,有的患者在停用该药8年以后,还可因肾功能衰竭而死 。
【国外有关西药不良反应的记载】除上述较为典型的事件之外,我国在研制生产、应用、推广合成药物的过程中亦出现过药物不良反应事件 。例如:我国在20世纪60年代上市的速效安眠药甲喹酮(安眠酮),使用过程中耐受性增长很快,剂量越来越大,因本品引起欣快感许多人产生精神依赖和躯体依赖,已停止生产 。四咪唑(驱虫净, tetramizole)可引起迟发性脑炎,其药物销售量与“脑炎”病例数量呈正相关关系,可能与四咪唑中右旋成分有关 。此外,1990年,我国有聋哑儿童180余万人,药物所致耳聋占60%,约100余万人,并每年以2万~4万人递增,抗生素是致耳聋的主要药物,可见药物耳毒性的严重性 。
回顾20纪的重大药物不良反应使人们充分认识到药物不良反应的严重危害,说明人们对药物治疗后果的认识是肤浅的 。因此,要保障人民群众的用药安全,就必须制订严格的药物管理法规建立相应的药物管理机构,加强药物的审批工作,更要注重药物上市后的监察工作建立完善健全的药物不良反应监察报告制度,加强药物不良反应之间的信息交流,只有这样才能避免同样药物的同样不良反应在不同时间不同地点的重复发生,才能防止药物不良反应的流行 。
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