狼疮诊治新进展，看到就是赚到！( 三 )
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图14：低剂量IL-2治疗SLE的试验图15可以看出早期给药方案并不是很成熟（给药2周停药2周） ， 在给药的过程中 ， 调节性Treg细胞明显上调 ， 但停药的2周 ， Treg细胞下调 。 所以低剂量IL-2对Treg细胞是一个暂时性的上调 。 而图中也可以看出 ， 患者的Tfh细胞和Th17细胞一直保持下调的趋势 。
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图15：低剂量IL-12调节Treg、Tfh和Th17细胞 在整个治疗过程中看到了患者病情的缓解：患者的皮疹、血象降低 ， 难治狼疮缓解 。 同时也发现 ， 患者感染的发生率逐步降低 。 最早发现这个现象的是护士 ， 患者会和护士说——用完这个药以后 ， 经常感染的情况减少了 ， 而试验出组3个月以后 ， 容易感染的情况又回来了 。 此时才意识到了IL-2对感染的影响 ， 北京大学人民医院风湿免疫科程佳丽博士总结了到目前为止应用IL-2治疗的665例SLE患者 ， 可以看到传统治疗时 ， 感染发生率为25.1% ， 使用IL-2治疗时感染的发生率降到7.3% ， 尤其病毒感染的发生率明显减少 。 统计分析也表明低剂量IL-2治疗是感染的保护性因素 。
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图16：665例SLE患者感染调查分析当临床试验揭盲后 ， 何菁主任团队也发现使用IL-2治疗组感染发生率明显低于安慰剂组 ， 且病毒携带者在IL-2治疗后滴度下降 。 而对于HPV、BK病毒携带者 ， 在治疗结束后出现明显的病毒载量下降 。IL-2是通过什么机制去改变免疫平衡呢？研究发现患者的NK细胞、CD58 bri NK细胞在治疗过程中明显升高 ， NK细胞的细胞因子也明显上升 。 NK细胞是感染的第一道防线 ， 是天然免疫的一部分 。 除了NK以外 ， 也发现了患者补体系统和成熟中性粒细胞的恢复 ， 这些在抵御感染过程中都有一定的作用 。
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图17：IL-2不增加感染风险可能的机制再回头看看T细胞 。 目前 ， 其实已经有很多针对T细胞的药物已经逐步进入临床试验 ， 可是目前学界对这类药物仍旧褒贬不一 。SLE靶向治疗的现状和展望多年以来 ， SLE的治疗理念经常在变 。 2009年北京大学人民医院风湿免疫科安媛医师团队做了一个靶向B细胞的强化治疗（CIST）多中心RCT研究 。 研究方案是环磷酰胺（CTX）+羟氯喹（HCQ）+吗替麦考酚酯（MMF）或硫唑嘌呤（AZA）或者来氟米特（LEF） ， 对照组是CTX+HCQ ， 目的是抑制B细胞的过度活化 。 结果发现虽然实验组的感染风险更高 ， 但是狼疮肾的缓解率明显高于环磷酰胺组（35.5% vs 16.7%） 。 所以强化治疗方案对重症狼疮有很大帮助 。
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图18：北京大学人民医院风湿免疫科安媛医师团队的研究多年以后 ， 进行了一个多靶点治疗SLE的研究 。 多靶点治疗SLE意味着不仅仅针对B细胞 ， 也针对T细胞进行治疗 。 北京大学人民医院肾脏内科刘志红教授选择他克莫司靶向T细胞 ， 环磷酰胺靶向B细胞来治疗狼疮肾 ， 发现多靶点治疗疗效明显好于单纯针对T细胞治疗 。 2017年刘志红教授选择硫唑嘌呤片代替环磷酰胺 ， 也得到了相似的结果 。 所以同时针对T细胞和B细胞的多靶点治疗明显好于单靶点治疗 。多靶点治疗 ， 感染风险需注意生物制剂研发者也注意到了这个问题 ， 研发了诸多多靶点的生物制剂产品 。 多靶点治疗效果更好 ， 当然感染风险升高也是值得注意的 。2020年《新英格兰医学杂志》发表文章认为贝利尤单抗可能是有效的 ， 但认为贝利尤单抗似乎仅仅是个佐剂 ， 在平衡B细胞紊乱的过程中发作重要作用 。 贝利尤单抗单药治疗并不能让患者达到快速缓解 ， 需要联合其他药物 。 认为贝利尤单抗需要和CD20单抗联合 ， 才能突出其靶点治疗的优势 。
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图19：《新英格兰医学杂志》上发表的研究过往为了减低感染风险 ， 很多医生喜欢在使用CD20单抗的时候加上IL-2 。 也常常IL-2加贝利尤单抗治疗 ， 希望患者2周后复诊可以看到补体上升、ds-DNA的下降和症状的缓解 ， 才有动力打下一针 。IL-2和贝利尤单抗有什么相关性呢？北京大学人民医院风湿免疫 科团队 做了一系列研究发现 ， 在单纯使用贝利尤单抗时 ， 患者的 B 细胞明显下降 ， 但分泌T reg 细胞和 Th17 细胞上升 ， 也就是说 ， 单用贝利尤单抗会带来更严重的 Treg/Th17 细胞失衡 。正因为如此 ， 在使用针对B细胞的贝利尤单抗时 ， 一定要协同一个调节T细胞平衡的药物 ， 避免T细胞过度失衡 ， 否则用药时间越长 ， 极端情况更严重 。 事实上 ， 联合使用的情况下 ， Treg细胞可以逆转下降趋势 ， 甚至略有上升的 。
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