狼疮诊治新进展，看到就是赚到！( 二 )
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图7：SLE生物治疗不同靶点的作用通路 在B细胞的治疗过程中 ， 有两大明星产品：CD20单抗和贝利尤单抗（Belimumab） 。 北京大学人民医院风湿免疫科最早使用CD20单抗是在2009年 ， 至今已经十多年了 。 CD20单抗主要表达于成熟的B细胞 ， 骨瘤里的幼稚B细胞不表达CD20——这就给CD20单抗埋下了一个缺点 ， 因为B细胞的成熟期是5~7月 ， 所以使用CD20单抗治疗5~7个月后患者病情容易复发 。贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的受体BAFFR抑制剂 ， BLyS的受体不仅只有BAFFR ， 还有TACI和BCMA ， 不同的是后两者表达在浆细胞上 。 这就带来了贝利尤单抗不可避免的临床问题：起效更慢 ， 作用相对更弱 。 人类针对B细胞治疗SLE的过程中依旧困难重重 。
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图8：SLE针对B细胞的治疗进展已经上市的贝利尤单抗和进入Ⅲ期临床试验的Tabalumab和Blisibimod均是针对B细胞BAFF受体 ， Epratuzumab/Rtuximab ， Veltuzumab是针对CD20和CD22双抗的靶向药 。 而MAb65261是针对CXCL13抗体 ， CXCL13是介于T细胞和B细胞中间信号的一个物质 ， CXCL13帮助B细胞在滤泡生发中心的活化 ， 相当于B细胞的卫士 。
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图9：目前针对SLE的靶向药物B细胞成熟分化需要一个高亲和性的T细胞参与 。 亲和性的T细胞帮助B细胞产生抗体 ， 如果不是因为B细胞和T细胞之间出现了一个binding ， B细胞信号通路是无法激活的 。 这就是为什么即使抑制B细胞效果欠佳——T细胞仍旧源源不断地激活B细胞 。
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图10：针对T细胞的诊疗进展在研究B细胞的过程中 ， 我们发现了什么呢？多年来 ， 何菁主任在临床工作中发现 ， 对于许多重症的患者 ， 单纯使用环磷酰胺/硫唑嘌呤不能达到理想作用 ， 相反 ， 当加入环孢素和他克莫司后（机制：作用于抑制T细胞介导的细胞免疫） ， 许多长期难治的患者都能得到很好缓解 。 发现这类患者体内出现高表达的滤泡辅助型T细胞（Tfh） ， 它的受体是CXCL13 。 Tfh和CXCL13结合 ， 刺激B细胞活化 ， 产生一系列的免疫紊乱 。 当针对Tfh和CXCL13的通路阻断后 ， 整个下游的免疫紊乱会得到明显的缓解 。T细胞是如何活化 ， 并且造成免疫耐受失调呢？图11中形象地表述了CD4+T细胞活化的三条通路：一条是TCR ， 一条是共刺激因子 ， 还有一条是细胞因子 。
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图11：CD4+T细胞活化的三条通路T细胞异常引起关注现在更多地认识到SLE发病过程中T细胞的异常——Treg细胞在SLE患者中明显受损 。 B细胞的亢进可能是一个表像 ， 本质是Teff细胞 ， 如Tfh、Th17和Treg细胞失衡后的结果 。 在疾病研究的过程中 ， 白介素-2（IL-2）在T细胞的分化成熟中具有重要地位 ， 它不仅仅是CD4+T细胞的活化因子 ， 也是Treg细胞分化、成熟乃至生存的重要细胞因子 ， 如果没有IL-2存在 ， Treg细胞将会凋亡 。
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图12：SLE中T细胞的异常小剂量的IL-2可以激活STAT5通路 ， 使Treg细胞不断壮大 。 图13中的右图是传统的治疗观念 ， 当自身免疫病出现免疫异常时 ， Teff细胞和Treg细胞的跷跷板是失衡的——如我们经常说的：致炎的细胞增加了 ， 抗炎的Treg细胞减少了 ， 人体免疫耐受被打破 ， 出现自身免疫病 。 传统的激素免疫抑制剂的治疗是把致炎的Th17/Tfh细胞打下来 ， 从而达到免疫的平衡 。 但过强的免疫抑制剂给患者带来了许多风险 ， 包括感染等一系列风险 ， 并且有可能让患者仍然无法达到缓解 。所以现在的理念是：是否可以调节跷跷板的左边 ， 去上调身体里本来受损失衡的Treg细胞 ， 重新恢复T细胞的平衡 ， 达到疾病的缓解 。
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图13：IL-2的背景低剂量IL-2治疗SLE ， 病情达到缓解从2021年开始到现在 ， 北京大学人民医院风湿免疫已经完成了2个随机对照试验（RCT）研究 。 在应用低剂量IL-2治疗SLE的试验中 ， 可以看到治疗组的应答率远远好于安慰剂组 。 低剂量IL-2可通过调节（Th7、Tfh）/Treg细胞的平衡达到免疫平衡 ， 从而达到SLE病情的缓解 。
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