抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？｜药明康德全球论坛实录( 六 )
大家认为未来哪些分子类型最有可能使患者受益？
Howard Fillit教授：我们都知道ApoE4基因是阿尔茨海默病一个巨大的风险因素 ， 携带这个基因的人群约占总人口的20％ ， 占患病数的6％ 。 然而经过30年的研究 ， 我们仍然还无法开发出针对这个靶点的治疗药物 。 我认为这是因为ApoE4具有非常多的生物学效应 。 我们已经确定的是 ， ApoE2基因具有神经保护作用 ， 同时携带ApoE2和ApoE4基因会中和阿尔茨海默病的风险 。 看起来ApoE2基因确实可以抵消ApoE4的风险 。 因此 ， 我们一直在为纽约的康奈尔（Cornell）医学院筹集资金 ， 最近又成立了一家名为Lexeo的公司 ， 该公司通过将ApoE2基因插入腺相关病毒并进行脑池内注射来调控ApoE4基因 。
这种疗法现在处于1期安全性试验阶段 。 在非人灵长类动物中的实验已经显示 ， 注射携带ApoE2基因的腺相关病毒 ， 能使非人灵长类动物在大脑中生产ApoE2蛋白 。 当然 ， 我们还不知道这种疗法是否最终会有效 ， 但在我看来它是一种合理的策略 ， 是尝试解决ApoE4问题的首批试验之一 。 我对这种基因疗法感到非常兴奋 。
另外 ， 我还要提到反义寡核苷酸（ASO） ， 这类药物最近的应用越来越多 ， 例如针对遗传学额颞叶痴呆（FTD）中的C9orf72突变的ASO疗法 。
Howard Federoff博士：说到基因疗法的优势 ， 除了可以在某些类型的基因缺陷（几乎都是单基因疾病）中恢复潜在功能之外 ， 另一个吸引力是 ， 它是局部递送的 。 因此 ， 考虑神经环路的功能障碍以及这些功能障碍和神经退行性疾病的发生部位 ， 就有可能使用基因疗法 。 我参与的一项研究已经成功进入了1期研究 ， 使用AAV表达胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 。 基于此项研究成立的一家初创公司 ， 目前正在被收购中 ， 并正在进行临床后期的开发 。
尽管大多数人会认为 ， 神经外科手术是一个侵入性很强的过程 ， 但它非常安全 。 我们已经研究了十多年 。 当我担任重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee）主席时 ， 我最关注的一件事是 ， 把一种不分裂的病毒因子递送到大脑内 ， 安全性如何 。 而事实证明它是非常安全的 。
Rudolph Tanzi教授：针对有症状的患者并抑制小胶质细胞激活和神经炎症 ， 目前已经有了十几个阿尔茨海默病基因直接作用在先天免疫通路 ， Howard提到了TREM2 ， 但还有CD33和另一个称为INPP5D的基因（会产生名为SHIP-1蛋白） ， 当这些基因表达增强时 ， 会激活小胶质细胞诱导神经炎症 。
因此 ， 我们正在尝试使用ASO关闭CD33 。 我们刚刚发表了一篇有关RNAi和AAV的论文 ， 或使用针对CD33的抗体方法 。 但是我认为我们必须更多地关注这些先天免疫基因 ， 这些基因告诉我们神经炎症的靶点是什么 ， 可以像用抗体那样使用ASO进行治疗 。 而且 ， 顺着这些思路 ， 我认为值得一提的是 ， 我们在3D模型中进行了筛选 ， 并使用了获批的药物 ， 我们发现用于哮喘的一种老药色甘酸（cromolyn）实际上非常有效地发挥了将小胶质细胞从促炎状态回到清除淀粉样蛋白的看家作用 。 所以是一箭双雕 。
Barbara Dalton博士：我想聊一下神经疾病的动物模型 ， 大家对药物开发中使用的动物模型有何看法 。
Rudolph Tanzi教授：我们还没有阿尔茨海默病的动物模型 。 我们有淀粉样蛋白的动物模型 ， 这种小鼠模型使该领域误入歧途了二十年 ， 因为当我们将早发性阿尔茨海默病基因植入小鼠后 ， 它们产生了淀粉样蛋白 ， 但蛋白并没有缠结 ， 导致大家都认为淀粉样蛋白不会引起缠结 。 事实证明 ， 这是因为没有携带正确的tau蛋白亚型 。 因此 ， 必须在小鼠体内植入正确的人类tau蛋白亚型 ， 才能获得阿尔茨海默病模型 。
Irene Griswold-Prenner博士：我特别喜欢的是诱导多能干细胞模型 。 我知道它还在培养皿的阶段 ， 但至少它们是从真正的疾病患者中分化出来的 。 我们可以通过直观的方式来观察疾病 ， 而不是关注我们认为会导致疾病的特定基因 。
本文插图
▲Irene Griswold-Prenner博士
畅想未来：属于大脑的十年终将到来
Barbara Dalton博士：讨论的最后 ， 我想请大家畅想一下20年后神经科学的管线是什么样的？可供患者使用的药物是什么？
Irene Griswold-Prenner博士：我过去关注神经科学领域中某些不那么受关注的疾病 ， 例如多发性硬化（MS） 。 我刚开始研究MS的时候 ， 还没有可用的药 。 但那时我就有种感觉——拐点即将到来 。 当然如今已经很有多有效的发性硬化症药物 。 我对神经退行性疾病领域也有同样的感觉 。 我们已经知道 ， 距离要达到的目标还有很长的路要走 。 在90年代 ， 我们确实取得了很多遗传学方面的进展 。 现在 ， 我们已经学到了更多的东西 ， 虽然动物模型还不够 ， 但是我们已经获得了很多关于每种神经疾病会如何发展的知识 。
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