抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？｜药明康德全球论坛实录( 三 )
怎么才能实现这样的目标呢？一方面 ， 遗传学可以提前预测哪些人需要更早地接受检测 ， 通过生物标记物 ， 通过像Howard Fillit教授提到的体动仪、数字技术和影像学做早筛 。
通过早期检测发现将来会有麻烦后 ， 就该是采取行动的阶段了 ， 真正阻止那些早期启动阶段的蛋白病理是可行的措施 。 如果必须证明一种能阻止淀粉样蛋白、缠结或路易体的药物 ， 可以改善患者的记忆或运动能力 ， 那我们实现不了目标 。 我认为FDA在2018年2月制定的准则草案是个好消息 ， 其中说如果我们在领域内就生物标志物达成一致 ， 表明症状前阿尔茨海默病已经开始 ， 那么他们将允许开展以消除这些生物标志物为终点的试验；如果我们的药物能够安全地消除这些生物标记物 ， 无论是Aβ还是tau或神经丝轻链 ， 他们都会考虑批准 。 随后 ， 根据真实世界的证据来验证是否改变了发病率和患病率 。 我认为这是前进的唯一方法 ， 否则我们只会拥有被动应对的药物 ， 而不是我们未来真正需要的、可以主动迎战的药物 。
Barbara Dalton博士：回到神经炎症的作用 ， 这里似乎有一个先有鸡还是先有鸡蛋的问题：炎症、蛋白质、对蛋白质的炎症反应 ， 哪个先发生？我们知道 ， 通常炎症会随着年龄的增长而增加 ， 这可能是由于免疫系统等机能运行下降 。 是不是说 ， 神经炎症由此开始 ， 阻止细胞完成应做的事情 ， 从而未能清除大脑中积累的蛋白质？
Howard Fillit教授：这是一个重要的问题 ， 也是一个谜题 。 炎症是老化的一个关键特征 ， 这里指的是全身性炎症 ， 来自各种关节退化、血管损伤 ， 老化所致的多种疾病 。 而且 ， 全身性炎症确实会通过细胞因子进入大脑 ， 激活小胶质细胞引起神经炎症 。 还有许多研究 ， 例如我们实验室20年前做的一些研究表明 ， 细胞培养物中的细胞因子会增加细胞中产生的Aβ 。 也就是说 ， 全身性炎症还会让错误折叠的蛋白质产生得更多 。
这还带来了另一个问题 ， 也是我认为与下一代疗法相关的问题：当我们尝试着每次用一两种抗体来清除其中一两种病理性特征的错误折叠蛋白时 ， 可能最终会需要10种不同抗体组成的混合物 ， 因为我们在淀粉沉淀斑块中发现的错误折叠蛋白质越来越多 。 而老化的真正问题是自噬的失败 。 这才是多效性开发药物的途径 ， 并且适用于所有老化导致的蛋白质折叠错误的疾病 ， 在发生之前进行干预 。 当然问题是 ， 自噬在药物开发中一直是很难靶向的生物学过程 。 但我们已经在朝着目标前进 ， 一些非常特定的自噬阶段可以成药 ， 并且有可能成为一种更具多效性的方法 。
本文插图
▲Howard Fillit教授
对抗衰老：多管齐下 ， 治疗的真正进步
Barbara Dalton博士：接下来 ， 我想来谈谈老化过程 ， 无论是正常的老化也好 ， 还是病理性的老化 。 老化过程中 ， 抗炎反应确实发生了变化 。 这导致我们一直在谈论的那些蛋白质、还有某些修饰蛋白质的积累 。 Irene Griswold-Prenner博士 ， 是Nitrome Biosciences首席执行官兼首席科学官 ， 就你最擅长的蛋白质修饰方式问题 ， 以及它们对衰老的影响 ， 想请你发表评论 。
Irene Griswold-Prenner博士：在我看来 ， 有几个因素会同时导致老化和神经退行性病变 ， 比如自噬受损和衰老细胞（senescence） ， 还有端粒长度 ， 等等 。 但Nitrome公司一直在研究的问题之一 ， 或者说最主要的问题 ， 是氧化应激途径 。 人们一直到最近才提出氧化应激途径 ， 特别是所谓的硝化事件 ， 作为化学反应 ， 是许多氧化应激和硝化应激的主要终点 。 已经尝试过并失败的方法有自旋捕集阱（spin traps） ， 高水平的维生素等 ， 因为在老化的大脑中 ， 氧化应激浓度非常之高 ， 以至于那些方法到那时已经无效 。
我们很早就意识到 ， 氧化途径中涉及一类隐藏的酶 ， 催化硝化作用 。 许多小组已经证明 ， 如果硝酸盐化α-突触核蛋白 ， 会驱动其聚集 ， 并导致受帕金森病所影响的神经元死亡 。 我们在Nitrome已经鉴定出了催化α-突触核蛋白硝化的酶 ， 即突触核蛋白硝化酶 ， 它会驱动特定类型的神经退行性疾病 ， 抑制或敲除这种酶可以抑制帕金森病相关的神经退行性病变 。 在鉴定这种酶的过程中 ， 我们发现 ， 实际上存在一类酶可以催化多种硝化事件的发生 ， 它们不仅与老化相关的神经退行性疾病有关 ， 也与老化相关的其他疾病有关 。
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