抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？｜药明康德全球论坛实录( 五 )
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▲Rudolph Tanzi教授
Barbara Dalton博士：我一直认为运动对大脑带来的影响中 ， 增加血流量是非常有帮助的 ， 因为它会对全身起作用 ， 有助于清理一些我们不希望积聚的物质 。 所以 ， 我想谈一谈最近的热门话题：衰老细胞 ， 也有人称为僵尸细胞 。 为什么僵尸细胞会出现 。 它不是活细胞 ， 也不是死细胞 。 它是一个处于中间、暂停状态的细胞 ， 没有经历正常细胞的凋亡途径 。 关于要如何对付疾病...除了自噬 ， 我们还要研究衰老细胞如何对各种疾病的神经退化产生影响？就像炎症一样 ， 可能会发生一些广泛的刺激 。
Howard Fillit教授：我可以稍微做一下解答 。 在阿尔茨海默病的动物模型中已经发现衰老细胞相关的分泌表型（SASP） ， 已有针对SASP表型的衰老细胞清除药物的临床试验 ， 并且我们正在资助Wake Forest大学Miranda Lord博士的一项临床试验 ， 这是针对阿尔茨海默病的首次衰老细胞清除药物试验之一 ， 该试验联合使用一种名为dasatinib的酪氨酸激酶抑制剂 ， 以及一种称为槲皮素（quercetin）的抗氧化剂 。 这是一种在针对衰老表型的动物模型中发现的领先联合疗法 。
我认为这有望会成为一种疗法 。 需要注意的是 ， 理论上可能出现这样一种情况 ， 当大脑中的神经元变成衰老细胞后 ， 它们没有凋亡 ， 可能仍然具有和其他细胞的连接 ， 因此消除这些衰老细胞带来的副作用 ， 可能与肝脏、心脏或肌肉中的衰老细胞不同 。
我觉得为衰老细胞表型开发更好的生物标志物是继续前行的重要方法 。 我们在动物体内和体外都拥有这些标志物 ， 但在临床上真的没有很好的检测方法 。 而且 ， 我认为现在就像其他靶向药物通路一样 。 我们需要在大脑中找到这样的生物标志物或衰老细胞表型 ， 不仅可以识别具有这种表型的人 ， 还可以在临床试验中监测治疗的效果 。 通常 ， 我们现在能够做到的方法是在脊髓液中使用一些探索性生物标志物和炎性生物标志物 ， 正在使用的联合疗法可能会减少这些标志物 。 因此 ， 我认为这是一个非常有趣的前进方向 ， 但是还处于初期 。
Irene Griswold-Prenner博士：我认为该领域非常有趣 ， 并且在最近几年中取得了巨大进步 。 我要补充一点 ， 我们对抑制细胞死亡通路领域还未获得更多发现 。 在所有神经退行性疾病的模型中 ， 我们已经清晰描述了细胞凋亡通路 ， 但我们似乎还没有取得很大的进展 。 所以 ， 也许Howard Fillit更多地了解目前的情况 。
Howard Fillit教授：我所了解的是 ， 我们已经对caspase抑制剂进行了很多测试 ， 我想也许是因为副作用 ， 它们在临床上并没有真正走得很远 。 这是我所知的正在尝试的一种通路 。 阿尔茨海默病的细胞凋亡病理学没有很多证据 。
Irene Griswold-Prenner博士：我在想更有可能的是应激通路 ， 比如内质网应激和JNK应激通路 。 我们知道 ， 这些通路已经在神经退行性疾病谱的疾病模型中被证实 ， 但在治疗领域还没有太多进展 。
Rudolph Tanzi教授：进入治疗领域确实有 ， 我帮助创办了一家公司 ， 他们正在对一种化合物进行试验 ， 这是一种牛磺酸类似物 ， 可以阻止线粒体诱导的细胞凋亡并保护线粒体 。 还有另一种化合物是苯丁酸（钠）（phenylbutrate） ， 针对内质网中的蛋白质反应 。 我们将它们组合在一起 ， 进行了肌萎缩侧索硬化（ALS）试验 ， 并且证明有效 。 9月我们在《新英格兰医学杂志》上发表了论文 ， 然后10月发表了生存结果 ， 现在我们正在向FDA申请批准该药物治疗ALS 。
我们正在试图将这款药物在阿尔茨海默病中推进到临床2期 。 所以 ， 实际上有了进入治疗领域的第一批临床试验 ， 我们正在为此计划 ， 而且我们要不断努力 。
这种药物可能在阿尔茨海默病、帕金森病（PD）以及其他的tau蛋白病和淀粉样蛋白病中也有潜力 。 Howard Federoff也资助了阿尔茨海默病的试验 。 感谢Howard 。
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▲Howard Federoff博士
面向未来：基因疗法、ASO疗法带来新希望
Barbara Dalton博士：70年代初期 ， 我还在读大学时 ， 与一位客座讲师Hans Selye在课堂中交流衰老生物学 。 我一直认为他是衰老学之父 。 从生物学的角度来看 ， 他也是应激学之父 。 因为衰老的同时也会涉及应激 。 如今 ， 我进入医药行业已有近40年的时间 。 我还记得刚工作时 ， 医药公司里的人们都认为不可能将蛋白质制成药物 。 而现在 ， 蛋白质已经成为一种主要的药物类型 。 因为我们有了蛋白质类药物 ， 许多患者能得到更多临床获益 。 自那时以来 ， 我们已经把药物分子类型扩充得越来越丰富 。 现在我们有了核酸 ， 有了基因疗法 ， 还有细胞疗法 ， 等等 。 所有这些新颖的治疗方式是否都会占有一席之地 ， 就像我们几十年前站在小分子药物的角度评价蛋白质那样吗？未来十年最令人兴奋的新分子类型是什么？它会是小分子吗？Howard Fillit谈到过在阿尔茨海默病中目前有过多抗体在研究 ， 这是有问题的 。 目前我们测试某些细胞疗法的能力有限 。 也许我们可以使用小分子来刺激体内神经发生 。
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