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潘登科团队培育的基因猪 。 采访对象供图
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两个风险
猪的基因组携带内源性逆转录病毒 ， 移植到人体后可能有“毒性”;猪器官可能在患者体内引发免疫排斥反应 。
四个方向
目前 ， 各国科学家主要研究的方向 ， 是将猪的心脏、肾脏、肝脏、胰岛移植给人类 ， 希望将来能满足心脏疾病、尿毒症、急性肝炎和糖尿病患者的器官移植需求 。 目前在肝脏、肺方面 ， 异种移植的研究步伐相对要慢很多 ， “因为肝脏、肺的结构非常复杂 ， 这使得异种器官移植的技术门槛更高 。 ”
三个问题
基因编辑的发展速度之快远远超出人们的想象 。 怎样确保这种新技术安全使用?怎样正确看待相关的伦理问题?怎样适当监管以引导它负责任而积极地发展?这些问题也引起了全球科学家的大讨论 。
11月7日 ， 中国红十字会在杭州举办“生命接力·救在身边”全国人体器官捐献工作10周年宣传活动 。 从2010年试点启动 ， 中国器官捐献工作已经走过第10个年头 。
尽管人们对器官捐献的认同度在不断提高 ， 我国人体器官捐献数量已居世界第二位 ， 但全球范围内的供需矛盾依然十分严峻 。
在这样的背景下 ， 除呼吁更多人加入器官捐献自愿登记之外 ， 另一种声音也在不断加强 ， “能否找到人类以外的其他供体?”
【张宇|人体器官移植有望靠猪 异种器官移植 能否“救人一命”？】实际上 ， 全球各地的科学家正在从事这方面的研究：将人类以外物种的器官 ， 移植到人体内 ， 延续人的生命——这就是异种器官移植 。
从实验室到临床试验再到真正推广 ， 异种器官移植已经进行到了哪一步?在成都高新孵化园 ， 也有一家从事异种器官移植研究的企业 。 近日 ， 采访人员走进成都高新孵化园、走进医疗机构 ， 探索这一前沿科技的奥秘 。
为何要探索异种器官移植?
●目前国内每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人 ， 很多需要器官移植的病人 ， 在“缺口”面前 ， 只能等待 。 但有一些病人 ， 等不起 。
●异种器官移植的优势 ， 在于器官供体来源充足 ， 而且可以批量化、工厂化生产 ， “人体器官移植要花费30万-40万元 ， 异种器官移植的定价肯定是会低于这个 。 ”
为什么要探索异种器官移植?四川省人民医院器官移植中心主任医师张宇不是第一次回答这个问题 。 他习惯向提问者举两组极具反差性的数据：目前国内每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人 ， 而每年器官移植数量仅约2万例 ， “不止中国 ， 全球都是 ， 缺口太大了 。 ”
张宇说 ， 目前的人体器官捐献 ， 除了数量严重不足之外 ， 还面临着“质量”的挑战 ， “一些捐献者年龄很大了 ， 器官功能不像年轻人那样强大;还有一些捐献者是生命垂危的情况 ， 在重症监护室已经住了好多天 ， 由于感染等原因很多器官已经损害很严重 。 ”
很多需要器官移植的病人 ， 在“缺口”面前 ， 只能等待 。 但有一些病人 ， 等不起 。 “肾脏还好 ， 可以透析 ， 等待时间可以长一些 ， 但肝脏等待时间相对就短 ， 很多人没有等到肝脏移植就去世了 。 ”在张宇看来 ， 异种器官移植 ， 在临床上有强烈需求 ， “我很看好异种器官移植的未来发展与应用 。 ”
张宇说 ， 人类其实很早就在探索异种器官移植 ， 并做了大胆的尝试 。 资料显示 ， 1905年 ， 法国医生普林斯特罗将兔肾切片移植到人的肾包膜下用来治疗尿毒症 ， 结果无效 。 之后,他把家兔肾移植给一个肾衰竭的儿童 ， 术后移植肾排尿良好 ， 但患儿术后16天死于肺部感染 。
这之后 ， 世界各地的研究者逐步加入到异种器官移植研究之中 ， 潘登科研究员也是其中之一 。 在中国农业大学获得博士学位后 ， 他一直在从事和异种器官移植相关的基因猪改造研究 。 2018年创立了成都中科奥格生物科技有限公司 ， 推动异种器官移植早日进入临床 ， 造福人类 。
在他看来 ， 异种器官移植的优势 ， 在于器官供体来源充足 ， 而且可以批量化、工厂化生产 ， “人体器官移植要花费30万-40万元 ， 异种器官移植的定价肯定是会低于这个 。 ”
为什么选择猪不选择猴
●猴子生长周期比较长 ， 繁殖率低 ， 数量较少 ， 饲养成本高 ， 很不利于临床推广 ， “另外大多数猴子还属于保护动物 ， 捕杀它们可能会有伦理上的争议 。 ”
●猪和人类长期生活在一起 ， 各个器官结构大小、生理生化、解剖特征和人类都非常接近 ， 生长周期也比较短 ， 繁殖率又高 ， 更利于商品化 。
选择哪种物种进行异种器官移植 ， 是摆在科学家面前的第一道难题 。 张宇告诉采访人员 ， 猴子、狒狒或猩猩等动物 ， 是科学家们最先想到的 ， 因为它们与人类最相近 。 但也正是因为这一特点 ， 猴子这一灵长类动物逐渐被实验证明 ， 它们并不是异种器官移植的最佳选择 。
“它们很有可能把一些致命的传染病毒如艾滋病等传染给人类 。 ”张宇说 ， 猴子生长周期比较长 ， 繁殖率低 ， 数量较少 ， 饲养成本高 ， 很不利于临床推广 ， “另外大多数猴子还属于保护动物 ， 捕杀它们可能会有伦理上的争议 。 ”
在比较、实验了多种类型的动物后 ， 很早就被人类驯化、与人们生活息息相关的猪 ， 逐渐进入了科学家的视野 。
张宇说 ， 猪和人类长期生活在一起 ， 各个器官结构大小、生理生化、解剖特征和人类都非常接近 ， 生长周期也比较短 ， 繁殖率又高 ， 更利于商品化 ， 因此猪在众多动物中脱颖而出 ， 成为科学界公认的异种器官移植的理想供体 。
在潘登科的办公室 ， 采访人员见到了一对模型猪 ， 体型相对娇小 。 “这个叫巴马香猪 。 ”潘登科说 ， 国内做异种器官移植研究 ， 在猪种的选择上 ， 基于亚洲人的体型 ， 选择的基本都是小型猪 ， “比如海南的五指山香猪、广西的巴马香猪、云南的版纳小香猪等 ， 这些猪成年后体重40-50公斤 ， 心脏、肾脏的大小和国人都比较匹配 。 ”
为什么被改造的猪才能救命
●目前猪身上可能使人产生排斥反应的基因有90%已经敲掉了 ， 剩下的10%还在找 。 新抗原的发现和敲除有可能进一步降低排斥反应 ， 人体的接受度就会更高 。
●猪身上潜伏着一些病毒基因 ， 这些对猪不会产生伤害的基因 ， 到了人身上就可能会被唤醒 ， 使人感染病毒 。 通过基因编辑技术改造的猪 ， 能消除“外来客”带来的病毒隐患 。
即使是在人与人之间进行器官移植 ， 也不能百分之百免除排斥反应 。 将猪的器官移植进人体内 ， 让人体免疫细胞不攻击这个“外来客” ， 是科学家面临的一大挑战 。
据了解 ， 现在大多数的实验用猪都是基因敲除猪 ， 即把猪身上会引起排斥反应的关键基因敲掉 ， 再加入一些人身上跟免疫识别有关的基因 ， 这样改造后的猪 ， 就会变成一个适用于人体的、降低免疫排斥的“人源化供体” 。
“猪身上有一种基因 ， 会产生α-1,3-半乳糖 ， 造成超急性排斥反应 ， 可能会导致患者死亡 ， 我们使用基因编辑技术 ， 可以把这种对人体有害的基因敲除掉 。 ”2010年 ， 潘登科成功研制出4头敲除了α-1,3-半乳糖苷转移酶基因的小型猪 ， 为最终获得抗超急性免疫排斥的体细胞克隆猪奠定了基础 。
潘登科表示 ， 目前猪身上可能使人产生排斥反应的基因有90%已经敲掉了 ， 剩下的10%还在找 。 新抗原的发现和敲除有可能进一步降低排斥反应 ， 人体的接受度就会更高 。 “之后免疫制剂就可以派上用场 ， 它可以让人的免疫系统不要太排斥‘外来客’ ， 从而克服排斥反应 。 ”
通过基因编辑技术改造的猪 ， 不仅能解决人体免疫排斥问题 ， 还能消除“外来客”带来的病毒隐患 。 潘登科说 ， 猪身上潜伏着一些病毒基因 ， 这些对猪不会产生伤害的基因 ， 到了人身上就可能会被唤醒 ， 使人感染病毒 。
有媒体报道 ， 国内一个团队已经研制出新一代基因猪 ， 它敲掉了体内潜藏的“猪内源性逆转录病毒” ， 又植入了人类的一些基因 ， 体外测试中已经分辨不出新一代基因猪细胞和人细胞的区别 ， 这极有利于延长移植器官的寿命 。
要想提供理想的异种器官移植供体 ， 除了从基因上改造猪以外 ， 还可以打造人猪嵌合体 。 “在猪体内培育人的器官 ， 这样排异反应更小 ， 更符合人的生理功能 。 ”潘登科说 ， “现在人猪嵌合体的试验也在进行当中 。 ”
追问
“基因猪”救命
距离临床应用还有多远?
2020年5月 ， 成都中科奥格生物科技有限公司在内江打造了一个医用基因编辑小型猪试验基地 ， 10栋猪舍里 ， 饲养员精心喂养着几百头基因编辑猪 。 但这些猪 ， 还不能成为人类异种器官移植的真正供体 。
“为了确保人类的安全 ， 我们会先移植到猴子身上 ， 观察效果 。 ”潘登科说 ， 目前猪猴实验进展顺利 。 去年 ， 他带领的团队将基因猪的肾脏植入到了猴子体内 ， 在使用临床免疫抑制剂(抑制排斥反应的发生)的情况下 ， 这只猴子存活了32天 ， “这个记录在国际上都是比较高的水平 。 ”
猪猴实验多久后能进入临床试验?不少患者盼望着异种器官移植可以早日应用 。 2010年 ， 潘登科团队成功敲除猪的α1,3-半乳糖苷转移酶基因登上报纸后 ， 有病人找上门来 ， 希望潘博士可以帮他们做异种器官移植 。
“我们还需要更多成功的数据 。 ”潘登科告诉采访人员 ， 2000年国际心肺移植协会在心脏方面制定了标准——一旦60%移植了猪心脏的灵长类动物能够存活3个月 ， 且有一定迹象表明其可以存活更长时间 ， 可以考虑在人身上试用猪心脏 ， “而且这个60%的数据 ， 还必须是在一个连续的时间段内完成的 。 ”
不止是实验数据的问题 。 潘登科介绍说 ， 目前异种器官移植要真正进入临床试验 ， 再到临床应用 ， 必须接受相关部门的严格监管 。 早在2008年通过的《国际异种移植临床研究规范》就提出 ， 由于异种移植存在的群体风险 ， 异种移植临床试验和程序需要得到有效监管 。 在国家政府缺乏有效监管的情况下 ， 不应进行异种移植 。
“异种器官移植是一个新生领域 ， 国家部门如何有效监管也尚在摸索中 。 ”尽管如此 ， 潘登科依然持乐观态度 ， “未来5年内我国的异种器官移植将进入临床试验阶段 ， 现阶段主要是培育高质量的基因编辑猪及其非人灵长类的临床前试验 。 ”
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