神经元|葡萄糖激酶(GK):重塑血糖稳态自主调节核“芯”( 二 )


在胰岛β细胞中 , 当人体在葡萄糖摄取之后 , 血糖浓度高于5 mmol/L , GK就会被激活 , 促进胰岛素的分泌;逐渐升高的胰岛素作用于肝脏细胞 , 促进肝细胞GK的基因表达 , 为其发挥作用提高足够量的GK 。 当血糖浓度升至10 mmol/L时 , GK与葡萄糖调控蛋白解离 , 前者在肝细胞质中恢复酶的活性 , 启动肝糖原合成 , 通过GK的作用 , 机体最为重要的葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞相互协调 , 维持血糖稳态 。
同时 , 在肠道内分泌细胞中 , 随着葡萄糖水平增加 , GK激活启动胰高糖素样肽-1(GLP-1)分泌 , GLP-1可进一步促进β细胞的GK活性和胰岛素分泌增加 。
此外 , 还有研究发现 , GK在下丘脑中发挥作用 。 1)葡萄糖兴奋神经元中的GK将葡萄糖磷酸化后 , 导致KATP通道关闭 , 神经元去极化触发Ca2+通道打开 , 进而分泌神经递质调节血糖稳态;而在葡萄糖抑制神经元中GK可诱导ATP水平增加 , 来刺激Na+/K+ ATP泵完成神经元超极化 , 从而抑制神经元活动 。 GK在垂体前叶细胞中也被证实存在葡萄糖传感功能 , 但具体机制有待进一步探索 。 2)在葡萄糖抑制神经元中GK可诱导ATP水平增加 , 来刺激Na+/K+ ATP泵完成神经元超极化 , 从而抑制神经元活动 , 大多数葡萄糖兴奋神经元表达厌食性肽 , 而葡萄糖抑制神经元在低血糖状态下释放刺激食欲的肽来增加摄食 。 进食引起的胃肠道机械感受器受刺激后产生的饱腹感信号 , 通过迷走神经传导至脑干 , 另外一方面 , 食物刺激肠道GLP-1和GIP的释放进一步影响胰岛素和胰高糖素的释放来维持血糖稳态 。
作为血糖调控核心器官细胞内葡萄糖代谢第一个关键酶 , GK可将各个核心器官的响应有机串联 , 是机体保持血糖稳态自主调节的核“芯” 。
修复GK , 重塑稳态自主调节为T2DM治疗带来新的希望
兼听则明 , 偏信则暗 , 血糖稳态自主调节亦如此 。 GK一旦功能受损 , 就会影响整个调节系统的敏锐度和缜密性 , 导致系统自主调节失常 , 机体对骤然升高的血糖“视而不见” , 血糖稳态无法维持 , 导致糖代谢紊乱 , 血糖失稳态加剧靶器官功能损坏 , 陷入恶性循环 。
GK功能降低导致的血糖失稳态恰恰是T2DM的发病关键 。 研究显示 , 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM)患者普遍存在GK损伤 , GK功能显著降低 。 Del Guerra 等采用T2DM和正常人胰岛离体细胞进行研究后 , 发现相比正常人群 , T2DM患者胰岛细胞数量约减少10% , 而GK基因表达约降低40%;葡萄糖刺激的胰岛素分泌量下降了大约50% , 且早相胰岛素分泌高峰消失 。 另一项在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中 , 发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50% , 可见GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键 。

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