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《临床生物化学》 第三节　缺血性冠状动脉疾病的酶学诊断

缺血性冠状动脉疾病包括了心绞痛和急性心肌梗死（AMI）等疾病，其中AMI是西方发达国家主要死因之一 。近年来随经济发展人们生活水平提高，此病在我国发病率明显增加，早期诊断、适当治疗对于减低此病死亡率和合并症是极其重要的 。
WHO在1997年提出诊断AMI三个方面的依据：即第一，临床表现和症状主要为胸部剧烈疼痛；第二，心电图上特异改变，如出现Q波；第三，血清中有关酶浓度出现升高下降的动态过程 。一般认为患者具有三大表现中任何两项都可诊断为AMI 。目前一些AMI患者可以缺乏典型胸痛症状，临床上称为寂静型AMI（silentAMI），国外文献认为此种类型约占1/4AMI患者 。此类患者多见于老年人，尤其是糖尿病患者 。另外一些AMI患者心电图检查查不到AMI特有的Q波，病理检查时这些患者的坏死病变不累及或少累及心脏外层，临床上常称为内膜下或非穿壁性心梗 。目前更多使用“无Q波心梗”术语取代上述名词，其发病率约占总AMI的1/3，这样血清中有关酶浓度的动态变化对AMI诊断具有了较特殊价值，是诊断和鉴别诊断AMI的重要依据 。
[imgz]linchuangshengwuhuaxue058.jpg[alt]血清酶在单纯性AMI后的变化[/alt][/img]
图7-2 血清酶在单纯性AMI后的变化
图7-2 是AMI患者血清酶浓度的典型变化图：
从图7-2可以看到AMI时，任何酶变化都有一个延迟期，也就是说出现心肌梗死时虽然酶已释放到细胞外，但由于病变局部没有血液通过，释放的酶需经由系统缓慢进入血液，大约在4-8小时后，血清酶活性才开始超过参考范围的上限值 。在常测酶中首先升高的是CK-MB，升高程度可高达参考值上限的10-25倍，由于骨骼肌中也含有少量CK-MB，但不超过5％，所以临床上更多地愿意用CK-KB占总CK的百分比（＜6％）来诊断AMI 。CK-MM或者说总CK变化类似CK-MB，但升高和恢复正常都略迟，常在AMI发病8-12小时后才开始升高，24-48小时达到峰值，总酶升高持续7天，LD[XB]1[/XB]持续时间更长达10天，升高程度较低，一般为参考上限的3-4倍 。由于心肌中的LD主要为LD[XB]1[/XB]，因此在理论上LD[XB]1[/XB]诊断特异性更高，但这二者的测定都受到溶血干扰，轻度溶血就有可能引起血清LD和LD[XB]1[/XB]非病理性升高，临床上应用此酶必须注意此点 。
在我国医院实验室，往往还将天冬氨酸氨基转移酶（AST）和羟丁酸脱氢酶（HBDH）和上述两种酶作为一组测定项目，用于论断AMI 。但从图可以看出总AST测定对论断AMI毫无优点，当AST升高时几乎无一例外都伴有CK/或LD升高，如果考虑到AST还大量存在于其它器官，如肝、肌肉内，其测定特异性明显低于CK 。
至于HBDH实际上并不存在此种酶，所测的仍是LD的活性，只在当以酮丁酸取代丙酮酸为底物测LD活性时，LD[XB]1[/XB]比其它同工酶对酮丁酸有更大活性，所测结果更能反映出LD[XB]1[/XB]的活性 。随着有更好方法，如电泳法、免疫法和化学抑制法测LD同工酶，已无必要再测定此酶以诊断AMI 。
随科学技术发展，人们对缺血性冠状动脉疾病的发病机制、分类和治疗有了进一步认识：冠状动脉粥样硬化开始于血管壁上出现富含胆固醇及其酯类的脂肪条纹，病变进一步增大成为粥样硬化斑（atheroma），斑块可以大部分阻塞血管内腔，限制血流，劳累后由于心肌供氧不足，引起心区疼痛，而在休息后或者用血管扩张药后得到缓解，这就是典型的稳定型心绞痛症状 。斑块的变化是多种多样的，斑块可钙化变得僵硬和易碎，部分斑块可能进入血流引起下面小血管栓塞，在动脉壁上由于斑块脱落形成溃疡，血小板聚集在溃疡面，释放出强有力的血管收缩因子如TBX-2，有可能在血小板聚集基础上形成血栓，阻塞血流，引起供血障碍，心肌组织病变乃至坏死，出现典型的AMI症状 。
栓塞形成后，可能激活体内的溶栓系统活性，促使血栓溶解，血液又重新灌注（reperfusion），但此过程往往已在梗死发生后较长时间后才发生，此时心肌组织已经坏死，如果溶栓出现在心梗发生后6小时内，病变心肌组织有可能不坏死，病变转逆 。目前治疗AMI广泛在早期应用溶栓药，如尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂等，防止心肌坏死形成瘢痕 。这些新疗法的出现对实验室提出一些新的要求，如要求早期诊断AMI，用常规测酶方法常不易达到此要求，因为发病后4-6小时正相当这些酶的延迟期，CK同工酶亚型的发现为早期诊断AMI提供新的可能性 。
80年代以来发现CK同工酶MM和MB虽然都各由基因位点控制形成组织型的CK-MM[XB]3[/XB]和CK-MB[XB]2[/XB]，但它们释放入体液后在体液中羧基肽酶作用下，分解M亚基羧基端的赖氨酸，改变了MM[XB]3[/XB]和MB[XB]2[/XB]的等电点，可以进一步分为不同亚型（isoform），即CK-MM[XB]3[/XB]可进一步变为电泳速度较快的MM[XB]2[/XB]和MM[XB]1[/XB]，CK-MB[XB]2[/XB]变为MB[XB]1[/XB] 。正常血清中亚型含量分别为MM[XB]1[/XB]＞MM[XB]2[/XB]＞MM[XB]3[/XB]，MB[XB]1[/XB]＞MB[XB]2[/XB]，但当AMI时由于组织型MM[XB]3[/XB]和MB[XB]2[/XB]大量释放入血，MM[XB]3[/XB]/MM[XB]1[/XB]和MB[XB]2[/XB]/MB[XB]1[/XB]，比值超过1.0，此变化明显早于CK和CK-MB升高 。MB[XB]2[/XB]/MB[XB]1[/XB]在AMI发病后1.5小时达到峰值，MM[XB]3[/XB]/MM[XB]1[/XB]则在3小时达到峰值，Wu在最近提出早期诊断首选的是CK亚型和肌红蛋白，确诊Ami则仍以CK-MB以及最近提出的肌钙蛋白（troponin）为佳，晚期则选用LD和肌钙蛋白 。
另一较大进展是使用免疫学方法测CK-Mb的质量（μg/L），而不是用经典方法测CK-MB的活性浓度（U/L） 。特别是使用抗CK-MB单克隆血清合并化学发光技术，不仅灵敏度很高，检出值为0.8μg/L，操作简单，时间短，特别适合于急症标本 。在发达国家已逐步取代其方法成为测定MB的主要方法，临床上也常以CK-MB指数＞6％来诊断AMI，指数按下式计算CK-MB（μg/L）/CK（U/L） 。最近有人报告用酶联法测糖原磷酸化酶BB同工酶的质量和CK、CK-MB、肌红蛋白以及肌钙蛋白，比其早期诊断AMI灵敏度高 。
使用溶栓药后，需了解用药是否有效，即是否出现再灌注 。冠状动脉血管造影是判断是否出现再灌注可靠的方法，但需一定设备，并且是一种损伤性检查，临床医师往往可以根据酶峰值出现时间提早来诊断，如栓塞溶解，出现再灌注，血液通过梗塞部分，可将释放到病变组织中的酶冲洗到血中，酶峰值出现变早 。
从冠状动脉粥样硬化的病变和血栓形成、溶栓过程的动态变化，不难理解在典型的心绞痛和心肌梗死之间还存在着各种过渡的病变 。例如在按WHOAMI诊断标准未能诊断AMI患者死亡时，可发现有小灶性坏死病变 。
最近提出一个新的分类，将此类伴有坏死病变的缺血性心脏疾病命名为IMD（ischemicmyocardialdamage）缺血性心肌损伤，包括两类疾病：一类是符合WHO诊断标准的AMI，另一类缺乏典型心电图和酶学变化，但灵敏的心肌损伤指标如肌损伤MMD（mi-normyocardialdamage） 。
另一方面心绞痛发作可不仅限于劳累时，一部分患者在安静时也可以出现心绞痛，其中一部分还可以进一步发展为AMI和出现猝死 。临床上将其分类为不稳定型心绞痛，目前认为TnT和CK-MB质量测定有助于临床判断这些患者的预后，一些临床医师主张对这些患者开展一些较积极的抗凝或溶栓治疗 。
最近发现一些心肌蛋白可作为心肌损伤的较好指标，尤其是TnT和肌钙蛋白I（TnI） 。肌钙蛋白是由三个亚单位组成（TnT，TnI和TnC），它们为心肌的调节单位，在控制心肌收缩中起着重要作用，心肌TnT和TnI的抗原性与骨骼肌有明显差异，可以得到特异性很高的单克隆血清 。由于血清中浓度很低，TnT一般不超过0.1μg/L，心肌病变时可成百倍升高，由于分子量较小，升高出现时间都长 。目前用TnT诊断AMI，判断不稳定型心绞痛患者预后的价值已为临床所公认，但也发现在肾透析患者血中可有不明原因TnT浓度升高 。TnI临床价值仍在探索中，有望成为另一灵敏的心肌损伤指标 。

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