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2021ASCO丨刘秀峰教授：从仑伐替尼相关研究进展来看肝癌系统治疗策略优化( 二 )


Abstract e16151：The comparative efficacy of atezolizumab and bevacizumab versus lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）背景：在III期IMbrave150试验中 ， 与索拉非尼相比 ， 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药改善了uHCC患者的OS和PFS 。 在III期REFLECT试验中 ， 仑伐替尼达到了OS非劣效于索拉非尼的主要终点 ， 并在次要终点显示出优效性 。 由于未对阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼进行头对头比较 ， 本分析的目的是比较它们作为uHCC患者一线治疗的疗效 。方法：这是基于一项新的系统性文献综述进行的网络荟萃分析（NMA） ， 该综述确定了一线uHCC获批治疗药物的证据 ， 分析补充了IMbrave150扩展研究结果的数据（临床截止日期为2020年8月31日） ， 估计OS和PFS中位风险比（HR）及相应的95%置信区间（CrI） 。 REFLECT的OS和PFS的HR来自多变量分析 ， 该分析调整了基线预后协变量的不平衡 。 所有分析均在贝叶斯广义线性模型框架中进行 ， 模型选择基于偏差信息准则（DIC） 。结果：纳入了4项合格的III期研究（REFLECT、SHARP、Asia-Pac和IMbrave150） 。 使用固定效应模型 ， 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与仑伐替尼相比的OS和PFS的估计中位HR分别为0.81（95%CrI 0.61-1.08；后验p=0.078）和0.99（95%CrI 0.76-1.28；后验p=0.454） 。 获得的结果与Vogel 等人观察到的结果相似 ， Vogel报告OS 的HR为0.63（95%CI 0.32-1.25） ， PFS 的HR为0.91（95%CI 0.23-3.65） 。结论：虽然NMA遵循纳入研究的随机化 ， 但不代表直接证据 ， 因此应视为探索性 。 本NMA的结果表明 ， 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的获益与仑伐替尼相比无统计学显著性 ， 因为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与仑伐替尼之间的差异在贝叶斯等效范围内（OS和PFS的95%Crl≥1的上限） ， 且具有高度不确定性 。 NMA的结果与来自IMbrave150的所有公开可用数据一致 。▎点评：同为肝癌一线治疗药物 ， 此次这项荟萃分析评估了仑伐替尼对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的疗效和安全性 。 结果显示 ， 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的获益与仑伐替尼相比无统计学显著性 ， 而在先前的研究中 ， 也有结果显示仑伐替尼的OS数据可能被低估 。 虽然这是间接的比较 ， 但也为后续开展头对头的前瞻性研究提供了理论基础 。探索篇：靶免联合时代的精细化治疗及疗效升级
晚期肝细胞癌免疫联合治疗反应的分子标志物Abstract 4084：Exploratory circulating biomarker analyses：lenvatinib + pembrolizumab （L + P） in a phase Ib trial in unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）背景：在一项Ib期试验中 ， 仑伐替尼+帕博利珠单抗作为uHCC的一线治疗 ， 显示了良好的抗肿瘤活性 。 研究对与仑伐替尼+帕博利珠单抗作用机制相关的血液循环中的血管生成因子和细胞因子/趋化因子[即药效学（PD）生物标志物]进行了探索性生物标志物分析 ， 并研究了其与uHCC患者临床结局的相关性 。方法：在基线、第二周期第一天（C2D1） 、第三周期第一天（C3D1）、第四周期第一天（C4D1）和治疗结束前采集外周血 。 对100名uHCC患者的血清中43个生物标志物进行了检测 ， 共有31个被纳入分析 。结果：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗时 ， 与血管生成信号相关的PD生物标志物（VEGF升高/ANG2下降）、FGF信号（FGF23/FGF19升高 ， 除C3D1未见FGF19升高）和IFNγ信号（IFNγ升高 ， CXCL9/10/11）水平显著改变（调整p<0.05） 。 C4D1处理期间 ， MCP1显著升高 ， TIMP1显著降低 ， 与其他患者相比 ， 有客观反应（OR）的患者TIMP1显著下降 ， MCP1显著增加 。 分析发现生物标志物ANG2、IL10和VEGFR2水平的变化与PFS相关 。 ANG2下降较大组的中位无进展生存期（PFS）为13.9个月 ， 而ANG2下降较小组的中位PFS为9.6个月（未校正p=0.002；HR 2.65 ， 95% CI 1.39-5.08） 。结论：这是首次对uHCC患者中仑伐替尼+帕博利珠单抗单臂研究的探索性生物标志物分析 。 与VEFG、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物的变化表明上述信号转导通路参与到仑伐替尼+帕博利珠单抗的作用靶点 。 TIMP1和MCP1的增加与MTS（最大肿瘤退缩）和OR相关 。 研究发现 ， 较长的PFS与ANG2水平的更大降低之间存在关联 。 仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗可观察到肿瘤免疫反应的血管生成抑制和调节 ， 需要进一步的独立研究进行验证 。▎点评：既往研究证实 ， VEGF和FGF均能促进肿瘤血管生成 ， FGF同时能够促进肿瘤细胞的生存和生长 。 仑伐替尼显著抑制VEGF和FGF介导的信号转导 ， 双重抑制抗血管生成 。 本例研究也发现与VEGF、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物发生显著变化 ， 这也从侧面证实了仑伐替尼强大的抗血管生成作用 ， 提示上述生物标志物可以预测仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR和PFS 。仑伐替尼+ PD-1/CTLA-4双抗：联合治疗新探索

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