精雕细琢，直击软肋！抗体微雕的艺术让抗HER2治疗更上一层楼｜奇点深度
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那是一个遍地都是黄金的时代 。
上世纪70年代 ， 抗体药物研发开启了掘金时代 。 哈佛医学院著名免疫学家Stuart Schlossman成为这场西部狂野角逐中速度最快的神枪手[1] 。
站在那个历史档口 ， 抗体药物的宏伟蓝图已经有了隐约的轮廓 。
首先 ， 抗体结构和生物学特征的关键科学问题已经被逐一攻破；其次 ， 在1975年 ， Georges Khler 和César Milstein 在顶级期刊《自然》上公布了革命性的杂交瘤技术[2] ， 将大规模抗体制备的梦想照进了现实 。
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Georges Khler 和César Milstein因杂交瘤技术获得1984年诺贝尔生理或医学奖
此时 ， Schlossman教授正痴迷于研究T细胞的生物学特征 。 1979年 ， Schlossman和他的合作者鉴定出了三种针对T细胞抗原的单克隆抗体 ， 其中一种被称为OKT3 。 很快 ， 研究人员就发现 ， OKT3可以用于耗竭T细胞 。 这也就意味着 ， OKT3可能会成为治疗免疫排斥的得力干将 。
兵贵神速 。 1981年 ， OKT3作为一种免疫抑制剂开启了治疗移植排斥的临床试验 。 5年后 ， OKT3（后来更名为muromonab-CD3）一举获得FDA批准 ， 成为全球第一款获批上市的治疗性单抗药物 。
在第一款单抗横空出世40年后 ， 2021年4月 ， PD-1抑制剂dostarlimab获批上市 ， 成为第100款获FDA批准上市的单抗药物[3] 。
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FDA单抗药物审批历史数据一览
40年 ， 100款新药 ， 单抗技术彻底改变了药物研发和疾病治疗的潮水方向 。
然而40年只是一个逗号 。 珠联璧合 ， 嫁接细胞毒性药物的抗体偶联技术 ， 一箭双雕 ， 双靶并进的双特异性抗体 ， 以及让经典单抗药物更好更强的抗体工程化改造 ， 都在塑造抗体药物更广阔的未来 。
这仍然是一个遍地都是黄金的时代 。
经典抗体的软肋
在FDA批准的100个抗体药物中 ， 有42%的抗体靶向十个热门靶点 ， HER2就是其中最为耀眼的靶点之一 。
【精雕细琢，直击软肋！抗体微雕的艺术让抗HER2治疗更上一层楼｜奇点深度】
靶向HER2的曲妥珠单抗也是抗体掘金时代的研发典范 。 1979年 ， Robert A. Weinberg教授团队首先发现了HER2基因[4] 。 8年后 ， 加州大学洛杉矶分校的Dennis Slamon博士联手德克萨斯州立大学圣安东尼奥分校的Bill McGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现 ， 有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[5] ， HER2基因成为治疗乳腺癌强有力的靶点 。 10年后 ， FDA批准了曲妥珠单抗上市 ， 用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌 。
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100款单抗药物中排名前十位的靶点
曲妥珠单抗的诞生彻底改变了HER2阳性晚期乳腺癌患者的命运 。 但完美之中总有不完美 。 后续的研究发现 ， 并不是所有接受曲妥珠单抗治疗的患者都能获得良好的治疗效果 。 一些临床试验还提示 ， 特定的基因型可以预测曲妥珠单抗的治疗效果 。
我们知道 ， 治疗性单克隆抗体可以通过直接或间接机制对肿瘤细胞进行诱导死亡 。
直接机制包括阻断生长因子受体信号转导、直接跨膜信号转导等等；间接机制则需要与宿主免疫系统其他成员配合 ， 包括补体介导的细胞毒性作用（CDC) ， 抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP) ， 和抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC)[6] 。
从单抗结构来看 ， 直接作用机制主要依赖于抗体结合片段Fab ， Fab能够特异性地识别肿瘤细胞表面的相关抗原 ， 从而调控与该抗原相关的信号通路 。 而间接机制主要依赖于可结晶区域Fc 。
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单抗药物的结构示意
对于曲妥珠单抗来说 ， 直接机制包括受体内化、受体脱落 ， 直接抗增殖活性等等；而间接机制则主要是ADCC[7] 。
对于隶属IgG1抗体的曲妥珠单抗来说 ， Fc受体家族-FcγR在ADCC机制中起着关键作用 。
在ADCC中 ， 抗体Fab段与肿瘤细胞上的靶标结合 ， 而Fc段则被效应细胞上的FcγR识别 。 Fc与FcγR的相互作用激活了效应细胞 ， 促使其释放细胞毒性颗粒 ， 从而导致肿瘤细胞裂解 。
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