堵上我们的“脑洞”，竟能逆转衰老？( 三 )
在过去的5年里 ， 我们已经获得了足够的证据证明这一过程也发生在人类身上 。 我们利用示踪分子标记了20多至70多岁的人群的血脑屏障漏洞信号 。 通过磁共振成像 ， 我们可以看到 ， 随着人们年龄的增长 ， 血脑屏障上的漏洞会逐渐增加 。
大脑再生
接下来 ， 我们尝试在小鼠实验中逆转这一结果 。 尽管我们不能阻止白蛋白穿透血脑屏障 ， 但是可以阻止由白蛋白进入大脑引发的TGF-β级联反应 。 为此我们构建了特殊的小鼠模型 ， 在它们的星形胶质细胞中 ， TGF-β受体的相关编码基因被人为敲除了 。 这些小鼠和对照组在年轻时大脑中都被植入一个注射白蛋白的微型泵 。
然后我们对两组小鼠进行了水迷宫测试 ， 结果显示 ， 对照组的小鼠很难完成水迷宫任务；但是TGF-β受体被敲除的小鼠却表现得与年轻、健康的小鼠一样 ， 它们可以快速和准确地在迷宫中游动 ， 而且当我们改变迷宫的配置时 ， 它们也能够学会新的路线 。 通过观察它们的大脑 ， 我们发现这些小鼠的炎症水平和异常脑电活动水平都很低 。
这一结果确实令人鼓舞 。 但是对于人类来说 ， 敲除一个在大脑中具有正常功能的基因现在仍然不太可行 。 不过 ， 或许有一种药物可以达到这一效果 。 来自加利福尼亚州一家新兴药物公司Innovation Pathways的药物化学家巴里·哈特（Barry Hart）设计了一种抗癌药物 ， 该药物可以特异性地阻断TGF-β受体的活性 。 哈特与我们取得了联系 ， 建议我们在小鼠模型上尝试一种叫做IPW的药物 。
当我们给开始出现白蛋白渗漏的中年小鼠服用这种药物时 ， 它们的大脑显得更加年轻了 。 这些小鼠大脑中的TGF-β活性下降到了在年轻小鼠中观察到的水平 ， 炎症标志物水平、异常的电活动和癫痫发作易感性都降低了 。
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- Joseph Barwise -
但是最大的惊喜来自行为和认知测试 。 我们选择了一批老年小鼠 ， 让它们穿越一个全新的迷宫 。 其中部分老年小鼠接受了IPW治疗 ， 另外一部分没有 。 我们事先没有预料到接受IPW治疗会带来很多的改善 ， 因为我们认为老年小鼠大脑已经发生了不可逆转的损害 。
然而 ， 在几天之内 ， 经过治疗的老年小鼠对迷宫的学习能力可以与年龄只有它们一半的小鼠持平 。 未经处理的小鼠在迷宫中的表现与往常一样差劲 。 这一刻 ， 炎症的阴霾仿佛消散了一般 ， 大脑再次恢复了青春 。 我们的干预研究可能表明 ， 在没有大量细胞死亡的情况下 ， 衰老的大脑具有从损伤中恢复的能力 。
世界人口正在面临老龄化 ， 患痴呆症和阿尔茨海默病的人数正在攀升 。 遗憾的是 ， 神经科学家对这种从年轻、健康的大脑转变到功能失调的衰老大脑的早期触发机制知之甚少 。 阿尔茨海默病和其他神经系统衰老疾病很复杂 ， 可能有很多诱因 。
现在我们知道 ， 血脑屏障的漏洞应该就是其中之一 。 这个理论提供了一种非常直观的新模型 ， 可以让我们理解为什么大脑功能会随着年龄的增长而下降 。 同时这个模型也给我们带来更多的信心 ， 因为我们的研究结果强烈暗示 ， 衰老的大脑保留了自我重塑和自我恢复的能力 。 这种能力可能会由于血脑屏障漏洞和后续的级联反应而受到抑制 ， 但不会不可逆转地丧失 。
对我们和其他科学家而言 ， 下一步就是寻找合适的方法来减少血脑屏障的漏洞 。 如果我们能弄清楚这些事情 ， 我想我们就有机会为很多人作出意义非凡的贡献 。
作者：Daniela Kaufer、Alon Friedman
翻译：庄凌 | 封面：Ahmed Sherif|排版：光影
本文转载自环球科学
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