堵上我们的“脑洞”，竟能逆转衰老？
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导语/ Introduction
海湾战争后 ， 一些遭受身心压力的士兵出现了不明原因的认知衰退 。 随后的研究将疾病源头锁定在了血脑屏障的漏洞上 。 实际上 ， 随着年龄增长 ， 普通人的大脑也会出现越来越多的漏洞 。 这些漏洞会导致血液中的一些蛋白进入大脑 ， 引起炎症和认知衰退 。
在这篇节选自《环球科学》6月刊的文章中 ， 两名科学家在数十年的实验中意外发现：修补漏洞或许能逆转衰老 ， 让大脑重获青春 。
那是1994年 ， 耶路撒冷一个寒冷的深夜 ， 我们（考费尔和弗里德曼）两个人蹲在希伯来大学实验室的一池冷水旁仔细盯着小鼠游泳 。 实验室里很冷 ， 长时间的弯腰让我们背部感到酸痛 ， 而且多个晚上的重复实验早已让我们疲惫不堪 。 当然 ， 小鼠的感觉和我们一样 ， 因为它们不喜欢游泳 ， 尤其是在冷水里游泳 ， 但是我们不得不让它们承受这样的压力 。 我们和小鼠每晚都聚在一起 ， 是为了解开医学上的一个未解之谜：海湾战争综合征 。
1991年 ， 海湾战争结束后 ， 越来越多的报道称 ， 以美国为首的多国部队的士兵正在遭受慢性疲劳、肌肉疼痛、睡眠障碍和认知能力下降的困扰 ， 而且这些士兵的住院率也要高于其他士兵 。 一些医生怀疑 ， 如果溴吡斯的明（一种士兵会服用的药物）进入了大脑则可能会引发这些疾病 。
但是该理论存在一个问题：血液中的溴吡斯的明不应该出现在大脑中 。 大脑中的血管壁由特殊的细胞组成 ， 这些细胞紧密地排列在一起 ， 形成了一道“城墙” ， 能够控制物质进出 。 这道城墙被称为血脑屏障 ， 它的存在使得毒素、病原体（例如细菌）和大多数药物都无法通过 。
但是 ， 有一种可能是这些患病士兵的血脑屏障并不是那么完整 ， 失去了控制药物进入的能力 。 我们想知道战争给士兵带来的身心压力是否会在某种程度上导致血脑屏障损伤 ， 于是我们选择强迫小鼠游泳这种方法来测试我们的想法 。
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- Catherine Rybina -
在小鼠结束游泳后 ， 我们将小鼠从水池中取出 ， 并向它们的静脉内注入了一些蓝色染料 。 等染料被运送到小鼠身体各个部位并将它染为蓝色后 ， 我们对小鼠实施了安乐死 ， 随后在解剖显微镜下观察它们的大脑 。 如果小鼠的血脑屏障完好无损 ， 那么大脑应保持正常的粉红色或者白色 。 连续几个晚上 ， 我们尝试设定了多个游泳时长 ， 但都没有发现小鼠大脑的颜色有任何异常 。
然而就在某一天晚上 ， 小鼠在稍微凉一点的水中浸泡了两次之后 ， 情况看起来有些不同了 ， 这些小鼠的大脑呈现出明显的蓝色 。 那一刻 ， 我们情不自禁地跳了起来 ， 兴奋得手舞足蹈 。 实验室的工作通常是乏味的 ， 但是成功往往就是这么微妙 。 我们奇怪的实验成功了 ， 它表明压力大可能会使血脑屏障出现漏洞 。 在我们的导师 ， 神经科学家赫蒙娜·索雷克（Hermona Soreq）的帮助下 ， 我们进一步证明了血脑屏障的这种变化能让溴吡斯的明进入大脑 ， 并改变脑细胞的活动 。
在2019年发表于《科学-转化医学》的两篇论文中 ， 我们证明了随着人们年龄的增长 ， 血脑屏障会失去其完整性并出现漏洞 ， 从而使血液中正常情况下无法进入大脑的蛋白质突破防御 ， 这些意外闯入的蛋白质会进一步激活脑细胞间的一系列连锁事件 ， 从而产生一些与衰老和疾病相关的常见显著变化 ， 比如炎症、神经元活动异常和认知障碍 。
血脑屏障的漏洞和这些疾病之间的因果关系看起来十分明显 ， 因为至少在小鼠中 ， 设法阻止由这些漏洞引起的反应可以逆转疾病症状 。 在年龄较大的小鼠中 ， 我们可以通过遗传修饰来阻止这些细胞释放出炎症因子 ， 或者也可以使用保护脑细胞免受血液蛋白刺激的靶向药物来消除炎症反应 。
此外 ， 我们利用成像技术将阿尔茨海默病患者的大脑与健康人的大脑进行了比较 。 影像结果显示 ， 患有该疾病的人出现了过量的和进行性的血脑屏障漏洞 ， 以及与疾病相关的其他级联反应特征 。
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血脑屏障的老化：大脑扫描结果显示 ， 随着年龄的增长 ， 血脑屏障中的漏洞会越来越多 。 30岁时血脑屏障没有出现漏洞（1） 。 42岁时 ， 蓝色斑点的出现表示血脑屏障出现了少量的漏洞（2） 。 65岁时 ， 红色和黄色斑点代表了更多漏洞的出现（3） 。 76岁时 ， 血脑屏障的漏洞仍在继续增加（4） 。
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