堵上我们的“脑洞”，竟能逆转衰老？( 二 )
我们尚不清楚血脑屏障的破坏是否真正导致了阿尔茨海默病或其他脑部疾病 。 它有可能与其他因素一起在疾病发生中起着作用 ， 包括遗传因素和大脑衰老中观察到的各种细胞问题 。
城墙的漏洞
血脑屏障这个词听起来像是围绕在大脑周围的一堵墙 ， 但实际上 ， 它更像是散布于大脑各处的过滤器 。 大脑通过复杂的网状血管获取了心脏搏出的富氧血量的15%~20% 。 这些血管看起来与人体其他部位的血管十分不同 ， 其管壁由紧密堆积的细胞组成 ， 具有特定的分子传输系统 ， 可以形成半透性的过滤器 。
早在上世纪90年代 ， 当我们完成关于海湾战争综合征的初步工作时 ， 我们就发现其他研究人员已经注意到某些脑部疾病（包括阿尔茨海默病）的患者存在血脑屏障损伤 。 但是我们不知道血脑屏障的损伤是这些脑部疾病的起因还是结果 ， 以及血脑屏障的漏洞是如何开始的 ， 它又将如何改变大脑功能 。 我们渴望找到这些问题的答案 。 许多神经疾病患者的血脑屏障存在缺陷 ， 那么在受损的血脑屏障中到底发生了什么呢？
为了找到答案 ， 我们用一种化学物质对大鼠进行了处理 ， 这种化学物质会让血脑屏障形成孔洞 。 处理过后 ， 我们会解剖大鼠大脑并进行切片 ， 将切片放入营养液中 ， 让其保持存活状态 ， 并记录细胞之间相互联系的电信号 。
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【堵上我们的“脑洞”，竟能逆转衰老？】
前几天的神经信号记录没有任何异常 ， 神经元都是断断续续地 ， 以不规则的方式向彼此发出电信号 。 到了第5天 ， 我们几乎打算放弃继续记录时 ， 电信号发生了变化：越来越多的神经元开始同步发出信号 。 随后的一周时间 ， 我们用电极刺激了这些细胞 ， 模拟了大脑皮层中出现的简短的电信号 。 出乎意料的是 ， 这种刺激使大量细胞同时产生了电信号 ， 类似于在癫痫发作的人和动物中观察到的情况 。
事实上 ， 当我们破坏血脑屏障时 ， 大脑中的神经元并没有立即发生混乱 ， 它们大约花费一周时间重新建立起了新的连接网络 ， 此时只要给出一个微小的刺激便能引发一场巨大的电信号风暴 。 我们将这种模式称为阵发性慢波事件 ， 类似于在阿尔茨海默病或者癫痫患者大脑中所观察到的那样 。
我们只在模拟血脑屏障遭到破坏的情况下观察到了这种电信号风暴 ， 那些正常的大脑切片不会受到电刺激的影响 。 因此 ， 我们提出了一个假说：血液中的某些成分穿透血脑屏障、到达这些神经元后触发了这种反应 。 我们随后将血液直接注射到年轻健康大鼠的大脑中（此举绕过了血脑屏障）并监测其电信号活动 。 几天之后 ， 我们再一次看到了这种电信号风暴 。
显然 ， 这种电信号风暴的产生和血液有关 。 但是血液是一种成分非常复杂的液体 ， 其中包含许多不同种类的细胞和蛋白质 。 为了找出诱发这种风暴的罪魁祸首 ， 我们进行了大量的筛选测试 。 最终 ， 我们发现了一种会引起这种电信号紊乱现象的血液蛋白：白蛋白 。
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- Dinara Ishmuratova -
造成麻烦的蛋白
当时 ， 我们并没有对这一发现感到很激动 。 我们更希望见到的是一种很稀有的成分 ， 然而白蛋白很普通 ， 并且在许多身体功能中都能见到它的身影 ， 因此我们很难区分白蛋白在电信号风暴中做了什么 。 然而别无选择 ， 我们只能硬着头皮开始了对它的研究 。
我们首先从研究中得知的是 ， 白蛋白进入大脑后似乎会激活星形胶质细胞 ， 这是一种为神经元及它们的连接提供结构和化学支持的关键脑细胞 。 白蛋白接触星形胶质细胞后 ， 会与其上的转化生长因子β（TGF-β）受体结合 。 通常 ， TGF-β能激活星形胶质细胞和小胶质细胞 ， 从而引发炎症反应 。 而局部炎症是大脑通过破坏功能异常的细胞来限制损伤的一种方法 。
但是 ， 如果白蛋白持续渗入 ， 星形胶质细胞和小胶质细胞就会受到过度刺激 ， 从而释放出过量的化学物质并造成有害影响 ， 其中也包括大量的TGF-β 。 这一现象会使得许多脑细胞受到损伤 ， 关键的神经回路被改变 ， 引发大脑功能退化 。
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这种破坏性的级联反应也出现在衰老小鼠的大脑中 。 我们选取了一批小鼠让它们正常地生存直至衰老 ， 在各个时间点观察它们的大脑 。 结果发现 ， 年轻小鼠的大脑中找不到白蛋白 ， 白蛋白一般在中年小鼠大脑中开始出现 。 起初这种现象不是很明显 ， 但是这时血脑屏障的完整性已经明显下降 ， 并且随着小鼠年龄的增长变得更糟 。 同时我们发现 ， 与正常小鼠相比 ， 大脑中出现白蛋白的小鼠的记忆力明显下降 。
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