EGFR 两大经典突变，19Del和L858R，用药方案一样吗？
EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点 ， 研究显示 ， 中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变 ， 这个比例可比西方世界要高得多 。 正因如此 ， EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物” 。 在EGFR突变中 ， 最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变 ， 占85%-90% ， 此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等 。
【EGFR 两大经典突变，19Del和L858R，用药方案一样吗？】实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论 ， 统一治疗 。 但随着临床研究中亚组人群的细分 ， 我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致 ， 所以有了“分类而治”的概念 ， 那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变 ， 究竟该怎么治疗呢？
来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出 ， 需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（exon 19Del和exon 21 L858R）和是否伴有脑转移 ， 分别给与不同的治疗：
对于Del19的患者 ， 优先推荐 二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼 ；
对于L858R突变的患者 ， 优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）；
对于脑转移的患者 ， 优先推荐 三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。
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19 Del与L858R不一样
知其然更要知其所以然 ， 接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案 。
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1. 分子结构不同
分子构型上 ， 19Del位于aC-helix区域 ， L858R位于A-LOOP区域 ， 这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化 ， 21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态 ， 其对EGFR TKI的反应性会稍差一些 ， 而19Del对EGFR TKI的反应率更高 ， 预后也更好 。
2. 两类突变患者的临床特征不同
21 L858R突变会合更多的其他基因的突变 ， 即共突变的发生频率更高为69% ， 而19Del合并共突变的频率为41% 。 合并突变频率更高则其耐药的几率会更高 ， 这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI ， 在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群 。
多个大型的随机对照试验（RCT）发现 ， 一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效 ， 总体来看 ， 19 del突变患者的无进展生存（PFS）和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者 ， 如下表所示：
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3. 两者耐药机制不同
19DEL的患者发生T790M突变的机率更高 ， 63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大 。
19Del突变 ，
为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼？
1. 与化疗相比 ， 一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长 ， 但OS均未见获益 ， 而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究 ， 发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗 ， 更能带来显著OS（总生存期）获益的靶向药 ， 特别是在19号外显子缺失突变（Del19）的亚裔人群中 ， 阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益 。 且安全性可控 。
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2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变 ， 大多临床数据表明 ， 相较于“1+3代”的序贯治疗 ， “2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长 ， 而且Del19患者的获益更大 。
2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示 ， 阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组 ， ORR分别是82.9% 和53.9% ， DCR分别是91.4% 和71.1% 。 此外 ， GioTag真实世界研究结果显示 ， 阿法替尼序贯奥希替尼治疗 ， Del19亚裔患者中位OS接近4年时间 。 因此 ， 从RCT和RWS结果我们可以看到 ， 阿法替尼一线治疗的疗效确切 。
3. 基于FLAURA研究结果 ， 在总人群的PFS为18.9个月情况下 ， Del19突变的PFS达到21.4个月 ， 而L858R突变仅为14.4个月 。 从安全性角度来看 ， 奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少 ， 患者更容易接受 ， 耐受性更好 。
目前 ， 奥希替尼已在国内上外均已市 ， 最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐 ， 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为I级推荐 。 因此 ， 对于19del患者 ， 特别是伴脑转移的患者 ， 奥希替尼可以作为优先考虑的选择 。
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