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老年人的药效学和药代动力学研究及其围术期意义( 二 )


药效学（即药物与受体、通道或其他作用位点的结合能力以及随后下游的级联反应）比药代动力学更难研究 。 Akhtar[5]概述了受体、通道和功能连接水平的变化 。 简而言之 ， 衰老伴随着大脑中突触数量及其结合力和下游的受体信号的减少 。 这在一定程度上解释了老年患者对苯二氮卓类、丙泊酚和阿片类药物较高的敏感性 。 早在2001年 ， Eger就证明了年龄与吸入麻醉药的最小肺泡浓度之间的明确相关性[23] 。 这一变化可以通过与大脑功能连接的进行性的、年龄相关的改变来解释[5] 。 由于衰老大脑的功能连接似乎特别敏感 ， 深度麻醉对术后谵妄风险增加的影响可能与该效应相关[5] 。有趣的是 ， 神经肌肉接头也受老年影响 ， 神经肌肉阻滞剂的使用及其逆转值得关注[24] 。 根据Carron等人的综述[24] ， 长期神经肌肉阻滞会导致术后并发症 ， 舒更葡糖逆转神经肌肉阻滞是一个有吸引力的选择 ， 应在前瞻性随机试验中进一步研究 ， 尤其对老年患者 。此外 ， 因为压力反射活性降低和对β-肾上腺素受体激动剂的敏感性降低 ， 并伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统刺激增加 ， 老年患者对低血压（麻醉后的不良反应）的心血管反应延迟[5] 。 这些事实凸显了在有代表性的个体中进行药代动力学-药效学研究的必要性 ， 例如 ， 术前了解心血管和脑功能 ， 以了解麻醉期间和麻醉后的个体反应 。虚弱在药物（尤其是中枢神经系统（CNS）的药物）的药效学作用中发挥作用 。 这主要基于动态平衡储备减少的理论 ， 即老年人无法应对快速的变化和外界应激源 。 不幸的是 ， 研究虚弱对药物作用影响的动物模型非常少[25] 。 此外 ， 在大多数研究药物对老年患者影响的研究中 ， 未描述虚弱的特征 ， 仅按年龄组分类 。 现有的一些经验数据显示 ， 与健康的老年患者相比 ， 虚弱的老年患者甲氧氯普胺给药后镇静作用增加[25] ， 使用镇静药物的虚弱成人跌倒风险增加[18,19] 。 Shem Tov和Matot已阐明虚弱的老年患者麻醉和手术后POD和其他并发症的风险也增加[21] 。增龄造成的药物药代动力学变化
药物药代动力学最重要的年龄相关变化可以用表1中简要表示的生理变化来解释 。
表1.影响药代动力学的最与年龄相关的生理变化[26-29]身体 系统生理效应药代动力学的后果身体成分 体内水分含量减少20%体内脂肪含量增加约20%肌肉重量减少30% 高度亲脂/亲水性的药物分布容积改变肾功能 肾小球滤过率下降 所有经肾清除的药物消除半衰期都延长肝功能 肝脏血流量减少了大约10-25%酐酶功能的下降与药物代谢的结果关系并不明确 消除半衰期延长 ， 尤其是高提取率的药物；首过消除减少随着肝肾功能下降 ， 肝肾的代谢途径受损 ， 肝肾代谢通常较慢 。 对于肾功能 ， 估计的肾小球滤过率（eGFR）足以代表药物消除 ， 可根据eGFR调整剂量[26,27] 。 相反 ， 药物代谢相关的肝功能难以描述[27] 。 临床肝功能检查（例如转氨酶测定）和/或常用的Child-Pugh评分与经肝脏代谢药物的半衰期之间仅有弱相关性[28] 。 然而 ， 所谓的高摄取药物（如氯胺酮、芬太尼、吗啡、舒芬太尼）的清除直接取决于肝血流量 ， 老年时肝血流量明显下降[27,28] 。身体含水量和肌肉含量的降低以及体脂的平行增加导致亲脂性药物（即静脉麻醉药）的分布容积增加 ， 消除半衰期延长 ， 从而作用持续时间延长[27] 。 因为老年人含水量较低故血浆容积也较低 ， 因此对药物的初始分布容积有影响 ， 故静脉推注产生的影响比预期更明显[26,28] 。仅极少数的药代动力学研究在虚弱患者中进行 。 然而 ， 现有研究报告 ， 与“健康”老年人相比 ， 虚弱的老年患者药物消除显著降低[30,31] 。 与健壮的老年人（肌肉减少性肥胖）相比 ， 虚弱的患者肌肉含量较低 ， 脂肪含量相对较高 。 这导致与强健的老年人相比 ， 亲脂性药物（大多数作用于CNS的药物）的分布容积更高 ， 血浆浓度更低 ， 半衰期显著延长[25] 。 药物代谢方面的结果相互矛盾 。 在虚弱的成年人中 ， 血浆酯酶活性似乎受损 。 特别是对于II相代谢（如葡萄糖醛酸化 ， 例如对乙酰氨基酚的代谢） ， 已报告消除较慢 。 肾小球滤过率降低是年老体弱者服用肾清除性药物最需要考虑的方面之一 ， 对肾脏清除率的估计应始终将体重的因素考虑进去[25] 。 年龄相关的改变导致麻醉期间使用的许多药物需要进行剂量调整 ， 并在表2中进行了简要总结 。 然而 ， 这些建议也暗示了CNS中药物分布的某些生理学方面的变化 。 CNS药物应谨慎使用 ， 因为虚弱综合征的患者可能需要更低剂量 ， 并应仔细监测 。

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