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3种经典抗癌药是怎么发现的？第1个全靠运气( 三 )


对常规激酶而言 ， 它们的活性表达受到了严格的控制 ， 不会突然失控；但bcr/abl表达的酪氨酸激酶则不同 ， 它不受控制 ， 一直处于活跃状态 ， 不断地给细胞发送错误的信号 ， 导致细胞不受控制地分裂 ， 最终引起癌症 。
白血病的致病机制发现后 ， 科学家们就启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目 。 这个事情非常困难 ， 因为人体内激酶有518个 ， 大多类型相似 ， 想通过一种药物只抑制某种激酶可以说是难如登天 。
幸运的是 ， 研究人员发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物展现出了成药的潜力 ， 能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶 。 但这种衍生物的特异性较差 ， 无法直接用于治疗 ， 但它却为新药研发提供了一个指明灯 。
这时 ， 伊马替尼的研发“五虎将”出现了 。

3种经典抗癌药是怎么发现的？第1个全靠运气
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（布莱恩·德鲁克和参加试药的患者 。 图源：drugood）
第一个登场的“五虎将”是美国俄勒冈健康科学大学癌症研究院的布莱恩·德鲁克 ， 他发现不同激酶之间有不同的ATP结合口袋状态 。 简单来说 ， 就是合成激酶用的容器不一样 ， 就像我们喝水用杯子、喝汤用碗、吃菜用盘子一样 。 找到了激酶的差异就有希望针对性地研发药物 。
第二个登场的“五虎将”是个大金主 ， 是时任奇巴嘉吉公司老板的阿历克斯·迈特 。 他认为德鲁克的理论是正确的 ， 但是当时激酶的研究是个很小众的市场 ， 完全不赚钱 。 他力排众议 ， 支持了德鲁克的研究 ， 同时拉来了伊马替尼的另外三位研发“五虎将”：负责合成小分子药物结构尼克·莱登和“五虎将”之四齐默曼 ， 负责药物的初筛实验工作的伊丽莎白·巴格登 。
在实验室里 ， 他们日夜不休地合成了数百个小分子结构 ， 有时添加或者删掉某个基团 ， 或者去掉或者加个原子 ， 他们根据新的化合物的活性来决定如何继续改造分子 ， 新的一轮周期又重新开始 ， 如此反复 。
优化药物结构和测试药效实验的过程非常枯燥和漫长 ， 就像配制了数百把钥匙 ， 然后一个个地去试钥匙孔 。
终于在1992年 ， 齐默曼在一次实验中发现了编号为STI751的抑制剂表现出了极高的特异性抑制能力 。 它可以成功抑制白血病细胞的酪氨酸激酶 ， 而不影响正常细胞的代谢[4] 。
故事到这里并没有结束 ， 由于慢性粒细胞白血病患者人数很少 ， 大约10万人中才有1~2个病人 ， 因此临床试验非常困难 ， 只能在个别病人之间进行 。
这时 ， 一个伟大的白血病患者出现了 ， 她叫苏珊·麦克拉马拉 ， 从病友得知STI751临床试验的消息之后 ， 她在全世界发起倡议 ， 号召大家都来参加试验 ， 不要怕死！并收集了四千多名患者的签名 ， 写信给药企要求扩大生产 。
不仅如此 ， 她勇敢地要求医生在她身上测试最高剂量的药物 。 要知道 ， 毒理学实验中 ， 600mg剂量的STI751能够引起狗的肝衰竭 。 但她坚定的说 ， 如果我的死能为其他患者带来生命 ， 那我的死就算是有价值了！

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（参加试药的一名白血病患者在她的墓碑前 ， 图源：drugood）
1999年 ， 不负众望的STI75进入Ⅱ期临床试验 ， 治疗一年半后 ， 患者的无进展生存率高达89.2% 。 Ⅱ期临床研究结果公布不到3个月的时间 ， 美国FDA就破纪录地火速批准了这个药物的上市 ， 这就是开创靶向治疗时代的伊马替尼 。
看完这3个故事 ， 相信大家已经清楚 ， 研发一款抗癌药有多难 。
科学家需要从大自然的化合物（植物、矿物、真菌等）或小分子化合物库中层层筛选 ， 在成千上万种原料中一步步提纯和实验 ， 并且不断地优化药物的分子结构 ， 增加药效 ， 降低毒副作用 。 也感谢世界上有那么多科学家的坚守 ， 那么多患者的奉献 ， 才有了现在的抗癌药物 ， 让肿瘤患者有了对抗死神的武器 。
请让我们向这些伟大的“药物猎人”和“试药人”致以崇高的敬意！
审稿人：
吴一波| 北京大学药学院临床药学硕士
李欣燚| 北京大学药学院临床药学硕士
参考文献
[1]How a WWII Disaster—and Cover-up—Led to a Cancer Treatment Breakthrough.https://www.history.com/news/wwii-disaster-bari-mustard-gas
[2]悉达多?穆克吉.众病之王：癌症传
[3]红豆杉.中央电视台《新闻调查》.http://www.cctv.com/zhuanti/newsprobe/dangan/4977_3.html

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