3种经典抗癌药是怎么发现的？第1个全靠运气( 二 )
这些原材料辗转到两个化学家沃尔和瓦尼的手里 ， 他们从树皮中得到一种粗提取物 。 实验发现 ， 这种粗提取物对离体培养的白血病、卡波氏肉瘤、黑色素瘤等肿瘤细胞的生长具有很强的抑制作用 。 1966年9月 ， 沃尔和瓦尼从12千克紫杉树皮中提纯得到0.5克活性成分 。 因为它是从紫杉中获得的 ， 所以他们把这种物质称为紫杉醇 。
1971年5月 ， 沃尔和瓦尼通过《美国化学会志》向世界介绍初显抗肿瘤活性的天然化合物紫杉醇 。 但麻烦来了 ， 要将紫杉醇开发成药物 ， 就要开展紫杉醇的动物实验、毒理实验和以后的临床试验 ， 这都需要大量的紫杉醇 。
然而 ， 紫杉生长极其缓慢且不易繁殖 ， 一棵树龄百年的紫杉 ， 只能得到2千克左右的树皮 。
在刚发现紫杉醇的活性时 ， 沃尔用了21千克紫杉树皮 。 到1966年底 ， 对紫杉树皮的需求达到了170千克 。 1980年 ， 当紫杉醇进入到动物实验阶段 ， 对紫杉树皮的需求更是达到了惊人的10吨 。 因为原料匮乏 ， 美国国立癌症研究所直到1989年才积累了约3千克的紫杉醇 。
1988年 ， 美国国立癌症研究所首次公布II期临床结果 ， 紫杉醇对黑色素瘤的疗效非常显著 ， 且对复发性卵巢癌的有效率高达30% 。 这个结果引发全球轰动 ， 因为当时对肿瘤复发还没有可用的药物 。 于是 ， 紫杉醇一跃成为明星药物 ， 很快在1992年12月获批上市 。
由于大量提取紫杉醇对森林资源破坏严重 ， 美国对紫杉立法保护 ， 药源地转向了发展中国家 。 当时 ， 中国对紫杉价值认识和立法上的滞后 ， 导致红豆杉不幸成为紫杉醇热潮下的牺牲品 。 中国的红豆杉和太平洋紫杉是同一类树种 ， 据林业部门1996年的一项调查显示 ， 云南全省共有红豆杉林木354万株 ， 占全国红豆杉总数的55%[3] 。
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（2013年7月 ， 眉山森林公安查获被盗伐的红豆杉 。 图源 眉山森林公安）
自1992年开始 ， 红豆杉树皮大战在云南省滇西北地区打响 ， 大量商人涌向林区收购红豆杉树皮 ， 导致上百万棵红豆杉被剥皮后死亡 。 仅云南汉德一家公司收购红豆杉树皮萃皮5519.312公斤、半成品10765.475克 ， 生产和出口紫杉醇半成品和成品共计约140公斤 ， 相当于至少1400吨的红豆杉树皮 。 [3]短短数年时间 ， 云南、江西、东北地区的红豆杉资源被大肆破坏 ， 红豆杉硬生生被砍伐成国家一级珍稀濒危植物 。 而中国生产的紫杉醇 ， 几乎全部出口到美国 。
直到2003年国家立法禁止出口紫杉醇及半成品 ， 并先后重判了云南汉德等一批大案要案 ， 再加上法国、美国科学家先后发现半合成紫杉醇方法 ， 红豆杉剥皮之风才逐渐平息 。
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靶向药物的特点是精准打击 。 它就像“导弹”一样 ， 可以在体内精准摧毁肿瘤细胞 ， 这比常规化疗的狂轰滥炸要有效得多 ， 副作用也小得多 。 典型代表药物有两类：小分子靶向药伊马替尼、吉非替尼和安罗替尼、克唑替尼等 ， 大分子靶向药利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等 。
随着基因组学的兴起 ， 20世纪80年代以来 ， 科学家陆续发现了肿瘤细胞存在很多变异基因和独特抗原 ， 并从数以亿计的基因片段中找到一些明确的致癌位点 ， 以此尝试开发特异的药物来抑制癌症 。
2001年 ， 第一个小分子靶向药伊马替尼横空出世 ， 从此开启了靶向药物治疗时代 。
最重要的是 ， 伊马替尼的成功为后来“替尼”类药物的研发开辟了一条新的道路 ， 科学家可以通过精确模拟化合物结构与靶点结合从而发明新的抗癌药 ， 这完全颠覆了药物研发“大海捞针”的传统 。
20世纪80年代 ， 科学家们发现 ， 慢性粒细胞白血病患者9号染色体与22号染色体之间发生交错易位 ， 9号染色体上的abl基因 ， 恰好与22号染色体上的bcr基因融合 ， 产生了一条bcr/abl融合基因 。 这条突变基因合成一种特殊的酪氨酸激酶 ， 不断干扰细胞内的分子信号转导 ， 白血病细胞的不断增殖和凋亡失控 ， 导致了慢性粒细胞白血病的发生 。
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（白血病患者9号和22号错位的染色体 。 图源：drugood）
可能很多人对激酶比较陌生 ， 在人类的基因组中共有518个激酶编码基因 ， 编码518个激酶 。 这些激酶能够对人类蛋白质进行磷酸化作用 ， 如果激酶异常激活（突变、过表达、融合表达等） ， 就会引起肿瘤、炎症等疾病 。
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