JAMA子刊：再添新证！替格瑞洛联合阿司匹林显著降低致残性卒中或死亡风险
我国短暂性脑缺血发作（TIA）和轻型缺血性卒中的发病率呈逐年上升趋势 ， 而如何避免其进展为致残性卒中仍面临巨大挑战 。 近日 ， 在JAMA Neurology杂志上发表的THALES研究最新分析结果显示 ， 与单用阿司匹林相比 ， 替格瑞洛联合阿司匹林显著降低了TIA和轻型缺血性卒中患者的30天致残性卒中或死亡风险（4.0% vs 4.7%） ， 同时归因于缺血性卒中复发的总致残负担也显著降低了23% 。
该分析结果表明 ， 在预防30天致残性卒中或死亡以及降低缺血性卒中复发致残负担方面 ， 替格瑞洛联合阿司匹林优于单用阿司匹林 ， 为双联抗血小板治疗方案用于TIA和轻型缺血性卒中急性期预防性治疗提供了有力的证据 。
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图1：论文封面截图
THALES致残性卒中亚组分析：替格瑞洛联合阿司匹林显著降低30天致残性卒中或死亡风险17% THALES是一项国际多中心随机对照临床试验 ， 于2018年1月22日至2019年12月13日在28个国家的414家中心开展 ， 随访时间为30天 。 试验共纳入11 016例非心源性、非严重缺血性卒中或高危TIA患者 ， 其中10 803例在30天时记录有改良Rankin量表（mRS）评分 。致残性卒中亚组分析将患者随机分为2组 ， 试验组患者在卒中症状发作24小时内接受替格瑞洛（首剂负荷180 mg ， 90 mg bid维持）联合阿司匹林（首剂负荷300~325 mg ， 75~100 mg qd维持）治疗30天；对照组为安慰剂联合阿司匹林（剂量同前）治疗30天 。 研究主要终点为30天内发生致残性卒中或死亡的时间（通过30天时的mRS评分评估） 。 致残性卒中定义为mRS评分>1 。结果显示 ， 30天时mRS评分>1的患者的平均年龄为68.1岁 ， 其中1098例（42.6%）为女性 ， 2670例（95.8%）发生缺血性卒中 。 与单用阿司匹林相比 ， 替格瑞洛联合阿司匹林显著降低主要终点——致残性卒中（30天时mRS评分>1）或死亡的相对风险17% 。 替格瑞洛联合阿司匹林组与单用阿司匹林组致残性卒中/死亡的发生率分别为4.0%（221/5511）和4.7%（260/5478）（HR=0.83 ， 95%Cl 0.69-0.99 ， P=0.04） 。 （图2） 。 而且 ， 在大部分亚组患者中 ， 均观察到致残性卒中风险显著降低 。
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图2：30天mRS评分>1和0~1的患者的主要疗效终点（卒中或死亡）的Kaplan-Meier事件曲线
另外 ， 对卒中复发患者的mRS评分的分析显示 ， 替格瑞洛联合阿司匹林相比单用阿司匹林显著降低缺血性卒中复发致残负担23%（OR=0.77 ， 95%CI 0.65-0.91 ， P=0.002）（图3） 。 而且 ， 对中度（mRS评分>2）和重度（mRS评分>3）残疾的敏感性分析中也得出一致的结论 。
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图3：30天时发生缺血性卒中的患者的mRS评分分布
多变量分析则发现 ， 与致残风险增大相关因素包括基线NIHSS评分为4~5分、同侧狭窄≥30%、亚洲种族/民族、年龄较大和收缩压较高 ， 而替格瑞洛治疗与降低致残风险相关 。
在安全性方面 ， 替格瑞洛联合阿司匹林组观察到出血风险的增加 ， 提示在选择双联抗血小板治疗时应注意平衡患者的风险和获益 。
缺血性卒中患者抗血小板治疗策略亟需优化 无论对患者个人而言 ， 还是从整个社会来看 ， 预防致残性卒中都是TIA和轻型卒中急性期治疗的重要目标 。 在伴有残疾的缺血性卒中（3个月时mRS评分≥1）患者中 ， 仅25%在1年时mRS评分能够改善1分及以上 ， 且在后续5年内也很难再有其他有意义的改善 。 而且 ， 卒中发作后3个月内的残疾是未来死亡的独立预测因素 。 因此 ， 及早起始优化急性缺血性卒中患者的抗血小板治疗策略 ， 减少致残性卒中非常重要 。
然而 ， 迄今为止 ， 仅有证据表明 ， 在缺血性卒中发作后90天内服用阿司匹林可显著减少致残性卒中发生 。 阿司匹林也因此被考虑为缺血性卒中发作后30天或90天内的标准治疗方案 。
虽然以往关于双联抗血小板治疗方案进行了诸多探索 ， 但在POINT研究中 ， 氯吡格雷联合阿司匹林相比单用阿司匹林并未显著减少致残性缺血性卒中的发生；只有对CHANCE和POINT研究的汇总分析显示氯吡格雷联合阿司匹林可以显著降低致残性卒中或死亡风险 。 因此 ， 在预防致残性卒中方面 ， 氯吡格雷联合阿司匹林是否优于单用阿司匹林尚无定论 。
替格瑞洛：有望开启缺血性卒中急性期治疗新格局 替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂 ， 与氯吡格雷相比 ， 其起效迅速 ， 可与P2Y12受体可逆性结合 ， 无须经肝脏代谢激活即可直接发挥药效 ， 受基因多态性影响较小 。 以往有学者认为 ， 替格瑞洛联合阿司匹林不能显著降低致残性卒中风险 。 不过THALES研究的发表打破了这种观点 ， 并为双联抗血小板治疗方案用于TIA和轻型卒中患者致残性卒中预防提供了有力的证据 。
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