精准免疫新标杆丨K药将再添一线治疗重磅适应证

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2021年6月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗注射液（国内俗称“K药” ，商品名：可瑞达?）的一个新适应证的上市申请（受理号：JXSS2000063国）状态已从“在审评审批中”转为“在审批” ，意味着该适应证申请已完成技术评审，进入行政审批流程，有望在近日获批。

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据悉， K药该适应证的上市申请是基于III期临床研究KEYNOTE-177 的结果。此前，基于同一项研究结果， K药已分别于2020年6月和2021年1月在美国和欧盟获批单药用于一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）基因特征的不可切除/转移性结直肠癌（mCRC）。
该适应证一旦获批， K药将成为国内首个依据MSI-H/dMMR状态指导临床实践的PD-1免疫检查点抑制剂，这是国内精准免疫治疗的一个里程碑。
KEYNOTE-177研究是首个比较PD-1单药和标准化疗用于一线MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗取得阳性结果的头对头III期临床研究。该研究结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次发布1 ，即引起轰动。此后不到一个月（2020年6月29日），美国食品药品监督管理局（FDA）“闪电”批准K药单药用于一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR的结直肠癌。 KEYNOTE-177研究结果也随后于2020年12月刊登于《新英格兰医学杂志》。

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在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤（ASCO GI）大会上，KEYNOTE-177公布了最终的无疾病进展生存（PFS）分析和PFS2（从随机分组进展到后线治疗出现进展或任何原因死亡的时间）分析结果2 。

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结果显示， K药单药一线治疗“碾压”化疗±贝伐单抗或西妥昔单抗对照组：

在接近60%的化疗组交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治疗的情况下， K药组的PFS2显示优于化疗组， K药PFS2未达到，对照组为23.5个月（HR=0.63；95%CI：0.45~0.88）；
K药单药一线治疗的中位PFS（16.5个月）是对照化疗组（8.2个月）的两倍（HR=0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）；
K药组的客观缓解率（ORR）为43.8% ，化疗组为33.1%；
K药组的缓解持续时间（DOR）未达到（2.3+~41.4+），化疗组中位DOR为10.6个月（2.8~37.5+）；K药组和化疗组在24个月时的DOR率分别为83%和35%；
K药组3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为22%，仅是对照组（66%）的三分之一。

KEYNOTE-177是继2016年在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会首次公布研究结果的KEYNOTE-024和2019年ASCO首次公布的临床研究结果KEYNOTE-0483 4之后， K药又一次仅凭借单药治疗即“碾压”既往一线标准治疗方案，并彻底改变晚期实体瘤治疗临床实践。
KEYNOTE-177的OS结果在刚刚结束（6月8日）的2021 ASCO大会公布，摘要结果显示，在中位随访逾44个月（K药治疗组44.5[36.0-60.3]个月, 对照组44.4[36.2-58.6]个月时）， K药组的中位OS尚未达到，死亡风险降低5 26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359），对照组中位OS为36.7个月；在有60%的对照组患者出现疾病进展后接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的干扰情况下， K药治疗组仍显示了OS获益趋势，在36个月时， 61%接受K药治疗的患者仍然存活，对照组为50% 。

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此次发布摘要也更新了PFS ，以及ORR和安全性等次要终点的数据分析结果：

K药组的中位PFS为16.5个月，是对照化疗组（8.2个月）的两倍（HR=0.59；95%CI：0.45~0.79；P=0.0002）；
K药组最终确定的ORR为45.1%（20 CR, 49 PR) ，对照组为33.1%(6 CR, 45 PR)；
K药组的中位DOR未达到(2.3+~53.5+) ，对照组为10.6 个月 (2.8~48.3+)；
K药组3级以上TRAE发生率为21.6% ，对照组为66.4% 。

ASCO官网公布的研究摘要指出， K药单药一线治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌带来显著的PFS改善和更优的安全性。
值得注意的是， K药即将“斩获”的单药一线治疗MSI-H/dMMR的mCRC适应证也将是继其在晚期非小细胞肺癌、二线局部晚期和转移性食管鳞癌、转移性或不可切除的复发性头颈鳞癌治疗领域获批单药治疗精选人群适应证之后，又一个在生物标志物指导下实施精准PD-1治疗的适应证，让K药成为国内当之无愧的“精准免疫之王” ，为这部分mCRC患者带来的不仅是长期生存的可能，而且是“去化疗”的高质量生存。