STM｜以毒攻毒：哈佛医学院董民团队攻克肉毒杆菌中毒难题( 二 )

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【STM｜以毒攻毒：哈佛医学院董民团队攻克肉毒杆菌中毒难题】

图一：嵌合蛋白的构建和作用机理
作者然后以小鼠为模型及利用不同的给药方式对A8-ciBoNT/XA的药效进行了进一步的评估。在对小鼠的后肢进行局部注射BoNT/A后，该后肢会呈现出松弛性瘫痪症状，在没有药物干预的情况下，该症状会持续长达约40天至消失。在先注射BoNT/A后18小时，在相同的部位再次注射0.6微克的A8-ciBoNT/XA后，肉毒素造成的局部肌肉麻痹在几小时内开始缓解，小鼠在2天内即可完全恢复正常。作者然后通过给小鼠腹部注射致死剂量的BoNT/A以诱发全身性的中毒症状，约9小时后小鼠即呈现出行动困难。在无药物干预的情况下，数小时后小鼠即表现出无法行动和呼吸困难。在注射BoNT/A后9小时，再通过腹部注射30微克A8-ciBoNT/XA ，小鼠的中毒症状在6小时内消失并恢复正常的行动能力（见图二）。

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图二：A8-ciBoNT/XA能有效的治愈BoNT/A引发的全身性肉毒杆菌中毒
最后作者采用一石二鸟的策略，将两个能分别中和BoNT/A与BoNT/B的纳米抗体（A8和J10）同时融合到消除毒性的BoNT/XA（蛋白称作A8-J0-ciBoNT/XA）。在小鼠模型中，A8-J0-ciBoNT/XA可以同时治愈由BoNT/A和BoNT/B引发的肉毒杆菌中毒。
该研究第一次建立了可以在肉毒素中毒症状出现以后的治疗方法。同时在临床上也可以用来快速消除由于不当使用肉毒素造成的肌肉麻痹，从而为肉毒素的安全使用提供了新的保障。这项研究也建立了一套有效的蛋白药物递送工具，可以把蛋白药物特异性的靶向神经元，并且高效的跨膜进入细胞内部。这一技术有潜力广泛的应用于递送蛋白药物到靶向细胞内部，从而可以突破目前的蛋白药物只能针对细胞表面靶点的局限性，让开发针对细胞内的药物靶点的蛋白药物成为可能。
董民博士的实验室在肉毒素领域深耕多年，在多个方面均有重要的发现，如肉毒素受体的鉴定及其识别机制和开发医用上更高效肉毒素。同时实验室还先后发现两个新的类肉毒素，本研究中所采用的BoNT/X就是其中之一，均具有较高药用价值。
https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aaz4197
参考文献
1. Dong, M., Masuyer, G., & Stenmark, P.(2019). Botulinum and tetanus neurotoxins. InAnnualReview of Biochemistry.https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-013118-111654
2. Arnon, S. S., Schechter, R., Inglesby, T. V.,Henderson, D. A., Bartlett, J. G., Ascher, M. S., Eitzen, E., Fine, A. D.,Hauer, J., Layton, M., Lillibridge, S., Osterholm, M. T., O’Toole, T., Parker,G., Perl, T. M., Russell, P. K., Swerdlow, D. L., & Tonat, K. (2001).Botulinum toxin as a biological weapon: Medical and public health management.Journalof the American Medical Association.https://doi.org/10.1001/jama.285.8.1059
3. Zhang, S., Masuyer, G., Zhang, J., Shen, Y.,Henriksson, L., Miyashita, S. I., Martínez-Carranza, M., Dong, M., &Stenmark, P. (2017). Identification and characterization of a novel botulinumneurotoxin.Nature Communications,8.https://doi.org/10.1038/ncomms14130

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