出品：科普中国
制作：齐惠元（小象君 ， 京都大学研究生在读）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
“凡两个物体接触 ， 必会产生转移现象”--罗卡交换定律 。
这个定律是说 ， 只要是犯罪现场 ， 犯罪嫌疑人和受害者必定会留下一些物证 ， 而这些细微的物证往往会成为决定性的证据 。
在犯罪现场 ， DNA是最有信服力的物证之一 。 从现场残留的微量的生物组织样本（血液、毛发、皮屑、精液等等）中提取DNA ， 与犯罪嫌疑人的进行比对 ， 如果一致 ， 那么很大概率此嫌犯就是真凶 。
△图片来源：www.sciencemag.org/news
那如果还没有锁定嫌犯 ， 无法进行比对的时候 ， DNA还有用武之地吗？答案是“有的” 。 从DNA ， 严格来说是DNA上面的修饰 ， 我们还可以知道一个人的“年龄” 。 知道了年龄 ， 目标人群就会进一步锁定 ， 从而帮助警方更迅速地找到嫌犯或者受害者 。
那么 ， 我们是如何通过DNA推测年龄的？这还要从“表观遗传”说起 。
什么是表观遗传？
我们知道DNA负责储存遗传信息 ， 影响着人类的性状表达 。 除了一些特殊情况的变异 ， 人的DNA在一生中都不会发生改变 。
但为什么DNA不变 ， 人却会有变化？环境的刺激为何会造成不同的表观形态？同一个体中的不同器官明明共享同一套DNA ， 又为何各有不同？
对于上述问题的解答可以简单归纳为一句：虽然DNA不变 ， 但其表达程度是可以在不同地点、不同时间被调控的 。 研究这种调控的分子机制的科学就是“表观遗传学（epigenetics）” 。
自1942年Conrad Waddington创造了“表观遗传学”一词以来 ， 这个学科经历了近80年的发展 ， 发现了DNA甲基化、非编码RNA、异染色质等调控表观遗传的机制 。 关于生物发育阶段的变化、基因与环境的相互作用开始有所解释 。
有越来越多的研究发现 ， 一些遗传领域的DNA甲基化的程度与年龄增长相关 ， 也就意味着通过检测DNA甲基化的程度就可以得知年龄 。
什么是DNA甲基化？
DNA甲基化（DNA methylation）是一种DNA的化学修饰 。 通过对DNA的修饰可以达到调控基因表达的效果 。 以哺乳动物为例（下图） ， DNA甲基化常出现在CG位点上（碱基胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）以组合的方式出现的地方） ， CG位点又频繁分布在基因的表达程度调节的领域上 。
△DNA甲基化对基因表达的调控
图片来源：作者提供
如果基因的表达程度调节的领域的CG位点被甲基化 ， 从DNA转录到RNA必须的一些物质（RNA聚合酶等）就无法与之结合 ， DNA就无法被转录到RNA ， 也就无法从RNA合成蛋白质 ， 从而最终影响到表观形态的变化 。
这其实也是衰老机制的一种：伴随年龄增加 ， 一些遗传领域的DNA甲基化程度升高或降低 ， 导致必要的基因表达不足或不必要的表达无法被遏制 ， 最终导致衰老带来的健康问题 。
如何用DNA甲基化来预测年龄？
近二十年来 ， DNA甲基化年龄预测的研究逐渐发展起来 。 其中最重要的研究之一就是Horvath 2013年发表的“DNA methylation age of human tissues and cell types（不同人类生物组织和细胞类型的DNA甲基化年龄预测）” 。
通过分析先前研究积攒的海量数据（8000个健康的细胞组织和6000个癌症组织的数据） ， Horvath成功建立了DNA甲基化年龄预测模型（353个CG位点使用） 。 预测年龄与实际年龄的差仅为3.6岁 。 除此之外 ， 他也观测到癌症人群往往有较高的预测年龄 ， 也就是说因为癌症 ， 生理衰老会被加速 。
△医学生命科学检索引擎pubmed上搜索“DNA methylation age estimation（DNA甲基化 年龄预测）”得到的历年文献数量的变化图（横轴为年份 ， 竖轴为文献数量）
图片来源：作者提供
除这种运用大数据和高通量DNA甲基化测序的研究 ， 也有一些学者关注能否用极少的CG位点就能高精度地预测年龄 ， 从而提高其应用性 。 毕竟每次年龄预测都需要做很多实验是很烧钱的 ， 因此目前为止这一技术很难应用在医疗、生理学以外的领域 。
目前DNA甲基化年龄预测的应用性研究主要集中在法医学领域 。 一个叫ELOVL2的基因被众多研究证实是可简单高精度预测人类年龄的 ， 它往往只需要少于10个的CG位点 ， 就可以得到误差为7岁左右的精度预测年龄 。 还有一些其他基因 ， 虽然不如ELOVL2如此与年龄相关 ， 但与ELOVL2一起构成的多位点的年龄预测模型能达到更好的预测精度 。
除了人类 ， 年龄预测还可以应用于何处？
对于生态学 ， “年龄”也同样是重要信息 。 想要准确预测生物未来濒危的程度 ， 对于未来个体数量变化的掌握是必要的 。 而掌握个体数量的变化 ， 就需要掌握该生物的生活史 ， 也就是掌握数量变化的规律：何时性成熟？何时繁殖？繁殖适龄有多长？寿命有多长？如果不知道年龄 ， 这些生活史问题都无法作答 。
像树木 ， 贝类等有年轮可以提供年龄的信息 ， 但如果是难以长期跟踪观察的物种 ， 或体态特征并没有明显地伴随年龄增长而变化的物种 ， 想从外部特征观察得知年龄是很难的 。 这时如果能从生物组织标本得到年龄信息 ， 会是对该物种的认知及保育工作的一项革命性突破 。
△图片来源：pexels
然而 ， 针对人类以外的哺乳动物 ， 这个领域的研究仍处于萌芽阶段 。 虽然也有一些研究与上述Horvath2013的研究采用一样的方法 ， 从最根本的全基因组探索与年龄有关的DNA甲基化基因位点 ， 但和人类研究的财力和系统化的数据库的比起来 ， 还是属于极少数 。
更多研究的年龄预测模型所采用的基因位点 ， 基本都取自人类或实验室小鼠的研究 。 在野生哺乳动物领域 ， Polanowski等的2014年座头鲸的研究是头一个 ， 再之后陆陆续续出现了灰狼、长耳鼠耳蝠、黑猩猩、草原狒狒、小林姬鼠等等的研究 。
值得注意的是 ， 这里提到的所有研究所用样本都为血液、皮肤之类 ， 目前还没有研究使用野外最好收集的粪便作为研究样本 。
粪便的研究难做是有原因的 。 DNA甲基化具有组织各异性 ， 也就是说 ， 血液里的甲基化变化和肠壁细胞的甲基化变化不一定相同 。 同时 ， 可供参考的人类、小鼠先前研究的样本很少有用粪便或肠壁细胞来进行年龄预测 ， 所以没什么可以参考的 。 因此 ， 以粪便为样本做研究就像瞎猫捉老鼠 ， 碰到基本靠运气 。 加之 ， 粪便DNA劣化严重 ， 已有研究的基因都不一定还保存在样本里 。 当然 ， 以粪便为样本的高通量DNA甲基化测序 ， 可以帮助研究者从头找到粪便样本里可用的基因 ， 这也许是最省时、最系统的研究方法 ， 但这需要足够的研究经费 。
我们希望未来有一天 ， 来到一片荒无人烟的大地 ， 拾起落在地上的那一块黑金（粪便） ， 分析一下就可以知道它的主人年方几何 。 当然 ， 前途仍然漫漫 。
参考文献：
【1】Horvath, S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), 3156.
【2】Zbie?-Piekarska, R., Spólnicka, M., Kupiec, T., Makowska, ?., Spas, A., Parys-Proszek, A., ... & Branicki, W. (2015). Examination of DNA methylation status of the ELOVL2 marker may be useful for human age prediction in forensic science. Forensic Science International: Genetics, 14, 161-167.
【3】Correia Dias, H., Cordeiro, C., Corte Real, F., Cunha, E., & Manco, L. (2020). Age Estimation Based on DNA Methylation Using Blood Samples From Deceased Individuals. Journal of Forensic Sciences, 65(2), 465-470.
【4】Thompson, M. J. (2017). An epigenetic aging clock for dogs and wolves. Aging (Albany NY), 9(3), 1055.
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【8】Ito, H., Udono, T., Hirata, S., & Inoue-Murayama, M. (2018). Estimation of chimpanzee age based on DNA methylation. Scientific reports, 8(1), 1-5.
【9】Little, T. J., O'toole, A. N., Rambaut, A., Chandra, T., Marioni, R., & Pedersen, A. B. (2020). Methylation-Based Age Estimation in a Wild Mouse. BioRxiv.
【表观遗传|想做神探子？学会表观遗传很重要】
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