环球科学|让癌细胞无路可逃!《科学》揭示抗癌新疗法,健康细胞再也不用受伤_

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巨噬细胞（小而圆的细胞）正在攻击癌细胞。图片来源：Dr 。Raowf Guirguis ，NCI 。
癌症治疗再次迎来新的突破，《科学》及其子刊中的三篇文章共同展示了全新的抗癌方法，并且疗效乐观。新方法设计了一类双特异性抗体，它们不仅可以抓住极其微小的癌变线索让T细胞杀灭癌细胞，同时可以让免疫系统避免误伤友军。这类方法普适性很高，可以随意改造，或许在未来能让更多人获得治愈癌症的希望。
撰文丨杨心舟
传统化疗中，药物一般都是为了清除那些残留在身体各处的癌细胞，尽管具体的癌症类型会对应使用不同的药物，但杀灭的目标大都是那些增殖过快的细胞，因此这一过程也会误伤原本就生长很快的正常细胞，导致掉头发或者消化不良。为了减少对正常组织的损伤，增强对肿瘤的靶向性，许多科学家都在设计特异性更高的药物。
最近两年，不断有这类抗癌药物经FDA批准上市，例如2019年批准用于治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的药物曲妥珠单抗（Trastuzumab），它针对的就是那些高度表达HER2的细胞， HER2是许多癌细胞表面会高度表达的一种受体，通过单抗与受体结合，癌细胞便无法接受新的表皮生长因子刺激，以此达到减缓癌细胞生长，杀灭癌细胞的效果。
从生物学上来说，我们体内基因中有一部分充当着癌基因的身份，一部分充当着抑癌基因的身份。正常情况下，前者一般都是低表达水平，就如同HER2一样，但这些基因如果过度激活就会导致细胞开始异常增殖，形成肿瘤。而类似曲妥珠单抗的药物就是针对了癌基因来发挥作用。
而抑癌基因则担当着细胞监管者的身份，例如TP53基因（负责表达p53蛋白），其严格掌控着细胞周期，一旦它发生突变，细胞将突破细胞周期的禁锢，开始不受控制地分裂。不过，目前很少有疗法会针对抑癌基因来发挥功效，因为设计针对癌基因的药物确实要更简单，我们只要通过外部手段抑制癌基因的表达或阻止表达蛋白的功能即可。而反过来，重新激活抑癌基因则要复杂很多。
尽管突变的p53不会像HER2一样在细胞表面表达，但这不代表我们不能在细胞表面找到它的相关线索。得益于体内的胞内的蛋白水解过程，一些突变p53蛋白分解后的多肽（peptides）会随着人类白细胞抗原分子（HLA）一起呈递到细胞表面，也被称作pHLA 。
在p53突变中最常见就是R175H ，其中蛋白序列175位点的精氨酸被替换成了组氨酸，这也是所有抑癌基因突变中突变频率最高的位点。如果能设法让T细胞识别到这些pHLA ，那么一切问题就迎刃而解了。
精准找到敌军
现在《科学》的新研究就专门设计了连接这两个关键要素的抗体，也被称作双特异性抗体，它不同于我们印象中的Y型抗体，新抗体舍弃了常规抗体的茎，只留下了臂，可以连接两个特异性抗原。而新研究中设计的抗体则可以一边招募T细胞，一边可以带着T细胞找到那些具有p53突变pHLA的细胞。一旦发现了这类细胞， T细胞就会被激活并介导靶标细胞的凋亡，成功杀死癌细胞。

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研究通过筛选，选取了激活效率最高的双特异性抗体，并在人多发性骨髓瘤（KMS26）小鼠模型中进行了测试。这些抗体在两周内利用泵体源源不断地进入到了小鼠体内，保证了稳定的血浆抗体浓度。与对照组相比，体内充满双特异性抗体的小鼠肿瘤体积迅速缩小，最终几乎接近消失。并且，那些TP53基因缺失的小鼠（已经无法呈递突变p53的pHLA），以及没有同时注入人类T细胞的小鼠，都不能获得这种益处。这也说明，双特异性抗体不仅搭建起了突变p53细胞的pHLA和T细胞两者的桥梁，并且二者缺一不可。

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在注射了双特异性抗体7天后， KMS26小鼠的肿瘤几乎就消失了（左侧对比图）；而TP53敲除小鼠则无法利用设计好的双特异性抗体获得这种优势。（右侧对比图）
随意设计搭配
说到T细胞抗癌疗法，大家肯定比较熟悉的就是CAR-T疗法。与研究中提到的双特异性抗体相比，同样是利用T细胞杀灭癌细胞的CAR-T疗法局限性要更高。因为CAR-T需要从癌症患者外周血中分离和纯化自身T细胞，经过基因工程修饰后再输送回患者体内。整个疗法的工程量不小，并且只是一对一的个性化疗法。
而双特异性抗体则百搭多了，除了上面提到的可以募集T细胞来攻击p53突变的细胞，抗体还可以用来搭建和配对其他基因突变抗原。而《科学·免疫学》则针对RAS基因设计了配对的双特异性抗体。 RAS基因突变时，会给细胞传递错误的生长信号。通常， RAS抑制剂很难起作用，因为RAS蛋白形状比较光滑且缺少结合位点。
但是，同样地， RAS突变蛋白通过蛋白水解的多肽片段仍然会与HLA呈递到细胞表面。这些呈递出来的片段，也可以通过设计双特异性抗体进行识别抓取。研究通过噬菌体展示和人类抗体库数据获得了对RAS突变特异性的抗体。
他们也将这种全新的双特异性抗体称作突变相关新抗原靶向抗体（MANAbody），在表面抗原很少（甚至细胞表面小于10个抗原拷贝）的情况下，这种抗体仍然能准确地进行识别，并诱导T细胞杀灭识别到的异常细胞。在人类肺癌和胰腺癌细胞系实验中， MANAbody可以特异性地清除掉RAS突变的癌细胞，而对其他野生型的癌细胞，正常的细胞都不起作用。这意味着，这种双特异性抗体具有高度的靶向性，不会伤及无辜，影响健康细胞生存。

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设计的双特异性抗体简图
要知道，大约25%的癌症患者的异常细胞都伴有RAS突变，这意味着，这种抗体一旦投入应用，有1/4的癌症患者或许就能从病痛中无副作用地痊愈。
《科学·转化医学》的研究测试了双特异性抗体在白血病治疗中的应用潜力，在T细胞表面也会有β链可以供双特异性抗体针对结合。而经过挑选特异在癌细胞特有的β链，双特异性抗体介导的免疫反应也完全可以在不伤害其他健康T细胞的条件下，杀灭癌变的T细胞。这一点从患有T细胞淋巴瘤和白血病提取的细胞实验中得到了确认。
而在人T细胞癌症的小鼠模型中，可以通过静脉注射的方式，将抗体注入小鼠。结果同样和p53实验中一样乐观，注射了抗体的小鼠肿瘤开始退化，而它们体内正常的T细胞仍然活得健康，不会受到错误攻击。这三篇论文，都同时证明了双特异性抗体在治疗癌症中的巨大潜力。
前景无限
当然，由于双特异性抗体的特殊形状，其在血液中消失的速度会比较快，病人需要利用医用泵不断地往身体中输送新的抗体，以此保证抗体的水平。而具体病人适用于哪种双特异性抗体，还需要根据癌细胞上的标签来决定。 “（在应用之前）我们还有许多步骤要走， ”Bert Vogelstein表示，他是《科学》论文的通讯作者之一。
但这已经足够让许多科学家兴奋了，尽管双特异性抗体并不是全新的概念， “但这还是首次设计出了能直接针对突变p53的种类， ”纪念斯隆-凯特琳癌症中心的临床科学家David Scheinberg表示，他目前正与一些生物公司协商，开展此类抗体药物的研发工作。
【环球科学|让癌细胞无路可逃!《科学》揭示抗癌新疗法,健康细胞再也不用受伤】而像目前一些针对RAS突变的癌细胞起作用的药物，往往不能动员自身免疫系统，大多数药物在1年之后就会失去药效。而双特异性抗体抗体则能激起全身性，非常广泛的免疫反应，这是其他药物都做不到的。要知道无论设计什么药物，都比不上最复杂和强大的免疫系统， “这些抗体可以让我们寄希望于免疫系统，让我们真的赢得这场战斗。 ”Scheinberg说。