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干细胞|研究人员发现RNA调控染色质的新机制

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近日 ， 中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈捷凯课题组发现了RNA m6A修饰调控异染色质形成的新机制 ， 阐明了RNA m6A阅读器YTHDC1在这一机制中的关键作用：抑制基因组中广泛分布的ERVK、IAP、LINE1等转座元件限制胚胎干细胞向全能性干细胞转化 ， 相关研究成果以TheRNA m6A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards EScell identity为题 ， 于北京时间3月4日发表在Nature上 。
RNA上的N6-腺苷酸甲基化（ m6A）是mRNA上最丰富的RNA修饰 ， YTH结构域是已知的能够特异性识别 m6A的结构域 ， 因此 ， RNA m6A可通过被含YTH结构域的阅读器蛋白（reader）识别 ， 进而参与各种生物学功能 。 通过基因敲除实验 ， 研究人员发现 ，m6A催化酶METTL3敲除的小鼠在E8.5前就胚胎致死 ， 而大部分 m6A阅读器基因的敲除并不会导致胚胎致死 ， 包括3个分布在细胞质中主要参与mRNA调控的YTH基因（Ythdf1-3） ， 只有分布在细胞核中的Ythdc1敲除后会出现早期的胚胎致死 ， 提示m6A可能具有与YTHDC1有关的其他尚不清楚的重要生物学功能 。
由于文献中至今尚未报道能够建立Ythdc1敲除的胚胎干细胞系 ， 陈捷凯课题组运用条件敲除策略 ， 针对编码YTH结构域重要部分的Ythdc1外显子7-9进行条件性敲除 ， 发现敲除后细胞增殖能力迅速下降 ， 基因表达谱出现2C-like（2C指受精卵卵裂后的二细胞期 ， 小鼠在这一阶段启动合子基因组激活）的特征基因激活和逆转录转座元件激活 。 胚胎干细胞属于多能性干细胞 ， 在小鼠胚胎发育中与囊胚内细胞团（ICM）的发育阶段相近 ， 而2C-like细胞具备全能性 ， 多能性干细胞在培养中会随机出现少量的2C-like细胞 ， 这一多能性-全能性的转变过程是近年来干细胞领域的研究热点 ， 科研人员希望通过了解其机制 ， 发现维持全能性的可能方法 。 此前 ， 科研人员已发现了RNA m6A调控胚胎干细胞退出多能性 ， 该研究工作进一步发现了RNA m6A在全能性-多能性转变中的调控作用 。
课题组在此前的工作中发现H3K9me3催化酶SETDB1在体细胞重编程、转座元件抑制、全能性-多能性转化中的重要作用（NatureGenetics 2013 ， Cell Reports 2020） ， 因为表型一致 ， 研究人员进一步研究了RNAm6A是否参与SETDB1-H3K9me3的调控 。
遗传物质以染色质的形式存在 ， 其中 ， 活跃转录的部分为常染色质 ， 致密的异染色质代表被沉默的遗传信息 。 组蛋白H3K9me3是异染色质的重要修饰 ， 也是细胞命运决定的重要机制 。 在小鼠胚胎干细胞（mES细胞）中 ， 除了组成型异染色质（着丝粒、端粒等） ， H3K9me3主要标记遍布基因组的逆转录转座子（Retrotransposons）上并沉默这些区域 。 逆转录转座子上的H3K9me3由SETDB1负责催化 ， 敲除SETDB1会导致这些元件重激活并使胚胎干细胞转化为具有全能性特征的、类似2细胞期的细胞（2C-like细胞） 。 但SETDB1是如何特异性地被募集到逆转录转座子区域的？目前已有一些机制研究表明 ， 哺乳动物进化过程中会通过含KRAB结构域的锌指蛋白的进化来特异性沉默一部分转座元件（KRAB结构域会通过KAP1招募SETDB1） ， 但该机制并不覆盖所有各种类型的转座元件 ， 提示还存在未发现的机制 。
该研究发现 ， YTHDC1能够直接结合转座子元件（TE）转录出来的RNA上的 m6A修饰 ， 并招募SETDB1到相应的染色质位置 ， 催化转座元件上的H3K9me3形成异染色质并使这些转座元件沉默 。 敲除Ythdc1会导致Setdb1依赖性的H3K9me3信号大幅下降 ， 证明了YTHDC1是SETDB1介导逆转录转座子沉默的重要机制环节 ， 也揭示了RNA m6A调控染色质的功能 。

干细胞|研究人员发现RNA调控染色质的新机制
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图.RNAm6A结合蛋白YTHDC1调控异染色质形成
【干细胞|研究人员发现RNA调控染色质的新机制】来源：中国科学院广州生物医药与健康研究院

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