水飞蓟的作用与功效 _水飞蓟

【别名】水飞雉。
【性味】苦，凉。
【作用功效】清热解毒，舒肝利胆。用于肝胆湿热，胁痛，黄疸。
【药理作用】

近年来，水飞蓟的活性成分——水飞蓟素及复合物的抗肝损伤药理学研究取得如下进展：(1) 抗自由基活性：水飞蓟素对于由CCL 4、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害有保护作用。有人报道在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少CCl 4、代谢物引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶Ⅱ(NADPH) 单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。
(2)抗脂质过氧化作用：水飞蓟素为抗氧自由基活性物质，其抗脂质过氧化作用已经被实验证实。水飞蓟素能使CCl 4对脂质的共价结合明显减少， CCl 4所致的脂质过氧化被水飞蓟素减少72% 。有人研究了水飞蓟素对由乙醇诱导的肝脂质过氧化的抑制作用，当口服乙醇时，由于乙醇的作用，还原型谷胱甘肽(GSH) 减少了36%，氧化型谷胱甘肽(GSSG) 增加128%， GSH/SSG比值减少。当预先给予水飞蓟素，单独给乙醇时，丙二醛的生成和化学发光加强受到完全抑制。水飞蓟素本身作为自由基清除剂，特别是对由细胞色素P45201E，代谢激活所生成的乙氧基自由基有较强的清除作用，通过灭活这些自由基，水飞蓟素阻碍这些自由基与不饱和脂肪酸的作用。水飞蓟素能使肝中GSH增加32% 。一项实验表明，水飞蓟宾与磷脂酰胆碱的复合，可能使其抗自由基、脂质过氧化的作用加强，因而对于预防、治疗CCl 4引起的肝损伤的作用更为明显。水飞蓟素还有抑制一氧化氮产生的作用。
(3) 抗炎症损伤：有人研究了水飞蓟宾对肝脏炎症损伤、TNF产生及其生物活性的影响。结果表明：水飞蓟宾在体内外均可显著抑制LPS诱导TNF产生，在体外能抑制TNF对肝细胞因子GSG-7701和成纤维细胞L ggg的细胞毒作用；在体内对LPS诱导的痤疮丙酸杆菌致敏的小鼠肝脏炎症损伤有保护作用。这表明水飞蓟素的保肝作用机制可能与其抑制TNF的产生和活性有关。
(4)保护肝细胞膜：水飞蓟素可通过抗脂质氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏菌碱等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断其肠肝循环。它可以减轻四氯化碳对肝脏的毒性作用，掺合入微粒体亲疏水双分子层中，影响酰链的叠合，从而影响膜的结构，增加生物膜对许多化合物的抵抗力。离子去垢剂去氧胆酸钠能溶解不同类型的细胞膜，有人将分离的肝细胞膜以水飞蓟宾预处理后再与去氧胆酸钠一起培养，发现膜的溶解程度比对照组明显下降。而且水飞蓟宾与膜的结合非常牢固，不易洗脱或沉淀，作用持久。
(5)促进肝细胞修复、再生：水飞蓟素进入肝细胞后可与雌二醇受体结合并使之激活，活化的受体则可增强肝细胞核内RNA聚合酶Ⅰ的活性，使核糖体RNA(rRNA) 转录增强，胞浆内核糖体数目增多，促进酶及结构蛋白等的合成，并间接促进细胞DNA的合成，有利于肝细胞的修复、再生。这种作用可见于受损伤的肝细胞及肝部分切除术后剩余的肝细胞，而未见于正常肝细胞及多种恶性肿瘤细胞。
【水飞蓟的作用与功效】(6)抗肝纤维化作用：肝细胞坏死和肝组织炎症被认为是大多数情况下肝纤维化的启动因素，这一病理过程中产生的炎症介质可激活肝Kupffer细胞、淋巴细胞。活化的Kupffer细胞可分泌多种细胞因子，其中对肝纤维化的发生最重要的是转化生长因子β，它可激活贮脂细胞向成纤维细胞转化，后者可分泌各种成纤维基质组分，如胶原蛋白、蛋白多糖等，从而导致肝纤维化。研究表明，应用水飞蓟素治疗后确实能降低血清Ⅲ型前胶原肽水平，而后者是目前反映肝纤维化程度的一个较好的指标。水飞蓟素抗肝纤维化的主要机理可能是通过抑制活性氧的活性，从而减轻其介导的肝细胞损伤和肝组织炎症，阻抑其对肝纤维化过程的触发。近来一些研究也表明，水飞蓟素主要是通过对抗氧化应激和脂质过氧化下调等多种因素对肝脏星状细胞(HSC) 的激活，在大鼠胆管堵塞模型(B DO) 中则通过抑制细胞因子的表达，抑制HSC的激活，并下调TIMP 2!的表达，促进细胞外基质(ECM) 的降解。在其他模型中也观察到它对细胞因子的抑制作用。同时，水飞蓟素还能抑制HSC核内转录因子的激活，并促进HSC的凋亡。在细胞培养和动物实验中，水飞蓟素比较明显地减少了胶原沉积，改善了纤维化程度。
(7)免疫调节作用：对酒精性肝病的研究表明，乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可以作为外来抗原刺激机体的免疫系统，使体内细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 和自然杀伤细胞(NK) 等数目增多、活性增高，使肝细胞的免疫性损害加重。应用水飞蓟素治疗后，血中CTL和NK细胞数目及活性下降，因此推测该药还具有相应的免疫调节功能。确切机制尚不清楚，但这一作用无疑会有助于减轻可能存在的肝脏免疫性损伤。
2.抗肿瘤作用自20世纪90年代末以来，水飞蓟素的抗肿瘤作用越来越受到重视，并逐渐成为研究热点，使水飞蓟素潜在的抗恶性肿瘤活性逐步得以明确。
(1)水飞蓟素的抗肿瘤活性
①对化学致癌剂诱导的肿瘤的保护作用：早在1994年Agar wa等就应用水飞蓟素来抑制小鼠由多种肿瘤诱导剂所致的表皮鸟氨酸脱氢酶(epid emal ornithine decarboxylase， ODC) 的活性，提示水飞蓟素可成为一种有效的抗肿瘤药物。而近年来，各种动物体内实验已经充分表明，水飞蓟素及其活性成分水飞蓟宾对多种化学致癌剂诱导的小鼠及大鼠肿瘤模型的癌变具有很强的保护作用。小鼠口服水飞蓟素(每只6mg)可明显减弱苯甲酰氧化剂(BPO) 诱导的肿瘤促长(promotion) 作用，使小鼠肿瘤发生率降低70%，多样性降低67%，肿瘤体积减小44% 。
②对紫外线所致皮肤癌的保护作用：水飞蓟宾对紫外线B段(UVB) 诱导的裸鼠皮肤癌具有很强的保护作用。照射前或照射后给药，均可抑制肿瘤的发生，延缓肿瘤的潜伏期。
③与抗肿瘤制剂的协同增效作用：研究发现，水飞蓟素可以抑制TNF-α诱导的NF-kB的活性而增强人前列腺癌DU14s细胞系对TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡的敏感度，以增强TNF抗肿瘤制剂的疗效。阿霉素(Doxorubicin) 亦是已被应用于治疗前列腺癌的细胞毒制剂，与水飞蓟宾联合应用于DU； 4s细胞系的实验表明，水飞蓟宾与阿霉素有很强的协同增效作用，提示水飞蓟素在肿瘤治疗中具有一定应用价值。(2)水飞蓟素的抗肿瘤机制：近年研究发现，SM(水飞蓟素)和SB(水飞蓟宾)具有抗肿瘤作用，对膀胱癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌均具有良好的抑制作用，并且SB已进入治疗前列腺癌的Ⅰ期临床试验。SM和SB的抗肿瘤作用机制如下。
①周期阻滞作用：研究发现， SB可致前列腺癌LNCaP细胞发生G，期阻滞， S、Gy/M期比例减少，细胞生长受到明显抑制。SB可使p 21及p 27表达上调，并增加其与CD Kz的结合，进一步抑制CDK 2的活性。SB在低浓度(50~75g/mL)时可使结肠癌HT-29细胞发生G，期阻滞及S期比例下降，伴随有CDK 2、CDK 4、细胞周期蛋白D；、细胞周期蛋白E水平降低及CDK 2、CDK 4激酶活性减弱，而p 21及p 27蛋白水平明显升高。SB还可使小细胞肺癌SHP-77及非小细胞肺癌A-549细胞发生G，期阻滞，并有生长抑制及时间-剂量依赖方式凋亡。SB可致前列腺癌DU14s细胞的Rb/p 107、R by/p 130去磷酸化水平明显增加，同时伴有转录因子E2F 3、E yF，及CDK a、CDK 2蛋白水平明显降低， p 21及p 27明显增加，并出现G，期强烈阻滞。亦有研究表明，SB在高浓度(100g/mL)可使HT-29细胞发生G；及G/M双期阻滞，伴有cde 2/p 34、细胞周期蛋白B，蛋白水平的下调及cdc 2/p 34激酶活性的降低，但对Weei、Chk；、Chk，蛋白水平无影响。SB可致膀胱癌TCC-SUP细胞发生Gi、G 2/M双期阻滞，伴有p 21、p 27、cdc25C、cdc 2蛋白水平及活性降低，细胞周期蛋白B，水平下调。
②诱导凋亡作用：经SB处理的人膀胱移行细胞癌RT 4可发生明显凋亡。SB(100mol/mL) 作用24小时，其凋亡率为41%，而对照组仅为6%，同时伴有Caspase-9及Caspase-3的激活和多聚糖(ADP-核糖) 聚合酶(PARP) 的裂解。进一步检测显示，作为凋亡抑制因子的Survivin蛋白水平明显降低，而浓度为200mol/mL时SB作用24小时及48小时， Survivin可完全消失。RT-PCR检测显示， Survivin蛋白mRNA水平有同比下降。SB还可诱导膀胱癌TCC-SUP细胞凋亡，且呈时间和剂量双依赖性。检测显示，有Caspase-3及PARP的裂解。在观察SB对紫外线所致皮肤癌的防护作用时发现，照射前局部应用SB可增加UVB诱导的凋亡以及Caspase-9、Caspase-3、Cap as e-7的激活及细胞色素C的释放，并有Bax、Bak的上调及Bel-2的下调。另外， SB可诱导结肠癌HT-29细胞凋亡。通过对皮肤乳头状瘤的SEN CAR小鼠喂饲添加SB和SM的饲料，发现可明显抑制肿瘤生长，并有大量瘤细胞凋亡。
③血管生成抑制作用：实体瘤的生长依赖血管持续和广泛生成，血管同时又是肿瘤发生转移的主要途径，抑制血管生成已成为治疗肿瘤的一个重要手段。用SB处理人内皮细胞ECV 304，结果内皮细胞生长明显受到抑制，细胞大量凋亡，提示SB通过诱导内皮细胞凋亡发挥抑制血管生成作用。通过喂饲添加0.05%或0.01%SB的饲料，发现前列腺癌DUi4s细胞异种移植瘤小鼠肿瘤体积及重量明显减少，并见细胞凋亡。血管内皮生长因子(VEGF) 是重要的血管生成调节因子之一，对培养液中VEGF含量进行检测，结果VEGF明显减少，且SM和SB作用强于沙利度胺。亦有报道， SM可减少人血管内皮细胞生长因子，并使内皮细胞明显凋亡，内皮细胞的毛细血管状化形成能力被明显抑制。
④增敏及逆转MDR作用：用SB与阿霉素共同作用于DUy4s细胞，结果产生明显的协同作用。两药联用与使用任何单一药物相比，引起更强烈的Gz/M期阻滞及凋亡作用。用SB与顺铂处理DU14s细胞，与单用顺铂相比，两者联用可明显抑制细胞生长。单用顺铂生长抑制率为68%，而联用SB生长抑制率达80%~90%，同时可见G：/M期阻滞及细胞凋亡， Caspase-3、7、9的明显激活及cdc 2、细胞周期蛋白B，、cdc25C的显著下降。研究发现， SB分别与阿霉素、顺铂及卡铂联用可抑制雌激素依赖及非依赖型乳腺癌MCF及MDA-MBa6g细胞增殖，且有明显的细胞凋亡，联合指数均<0.8，显示有协同作用。
肿瘤化疗失败的一个重要原因是对一系列结构和功能不同的化疗药物产生抗药性，即多药耐药(MDR)。P-糖蛋白(P-gp) 介导的耐药是其重要机理之一。研究发现， SM可增加罗红霉素在P-gp高表达的具有多药耐药表型的乳腺癌MCF-及MDA43s/LCC 。细胞中的蓄积，且呈SB浓度及P-gp阳性双依赖性；SM还可增加阿霉素在P-gp高表达细胞中的毒性作用。
3.降血脂作用水飞蓟素有明显的降血脂作用，对实验性大白鼠高胆固醇血症既有治疗作用又有预防作用。在降低血清胆固醇的同时，对阻止或清除肝组织中脂质的沉积、浸润，均有一定作用。
4.对血管内膜作用将新西兰大白兔随机分为对照组(n=6)、小剂量水飞蓟宾组[n=8，0.20mg/(kg·d)]、大剂量水飞蓟宾组[n=8，0.40mg/(kg·d)] 。用球囊导管对实验兔行骼动脉损伤，用药组于术前3天分别用小剂量及大剂量水飞蓟宾，术后28天取病变血管染色并免疫组织化学检查，以计算机图像分析系统分析血管内膜、中膜厚度和腔面积的变化，计算内膜增生细胞核抗原增殖指数。结果发现，小剂量水飞蓟宾对血管内膜和中膜厚度、腔面积、内膜增生细胞核抗原阳性细胞百分比无明显影响(P>0.05)；大剂量水飞蓟宾使腔面积扩大、内膜厚度减少、内膜增生细胞核抗原阳性细胞百分比减少(P<0.05) 。提示水飞蓟宾能抑制血管内膜增生，有可能用于防治再狭窄。
5.对心肌细胞的保护作用水飞蓟宾对Coxsackie B，病毒感染培养的心肌细胞有明显保护作用。可以增加心肌细胞对缺氧、缺糖的耐受性，还可部分对抗异丙肾上腺素对缺氧、缺糖心肌细胞的损伤作用。以阿霉素(Do x) 处理的昆明种小鼠为模型，测定预先给予黄酮类化合物水飞蓟宾(SB) 的小鼠血清肌酸激酶(CK) 、谷草转氨酶(AST) 活性以及心脏丙二醛(MDA) 含量变化的方法，探讨SB对Do x所致小鼠心肌毒性的影响。结果显示SB可拮抗Do x所致CK、AST活性升高，并能降低心脏MDA含量。表明SB能明显减少Do x诱发的心肌脂质过氧化物的形成，从而显著减轻其心脏毒性。
6.脑保护作用及对脑缺血损伤的影响实验表明，先给动物应用水飞蓟素，再给能损坏中枢神经系统的毒物三乙基锡，水飞蓟素能对抗毒物对脑中枢神经系统超微结构的改变，有满意的保护作用。
采用四血管阻断造成全脑缺血模型，观察水飞蓟素对脑勻浆液一氧化氮(NO) 和一氧化氮酶(NOS)的表达量，结果水飞蓟在显著降低NO、NOS含量的同时，明显缩小了梗死面积，表明水飞蓟素提高抗氧化能力，对脑缺血损伤有显著的保护作用。研究表明，水飞蓟宾和SLC(水飞蓟宾-卵磷脂复合物) 对大鼠脑缺血-再灌注损伤均有保护作用； SLC作用优于水飞蓟宾，并在一定范围内显示出量效关系。
7.抗糖尿病作用采用链脲菌素引起的糖尿病大鼠模型， 8周后主动脉胶原(Advanced glycosylationend products， AGE) 荧光强度、胶原含量、糖化血清β脂蛋白(β-Lp) 均明显增加。分别给予水飞蓟宾、槲皮素100mg/(kg·d) ，治疗8周后，发现血糖无明显降低，而大鼠主动脉胶原及胶原AGE含量、血清糖化β-Lp含量均有明显降低并接近正常。提示水飞蓟宾、檞皮慈菇素对动物组织蛋白的非酶糖化有明显的抑制作用。通过对糖尿病模型大鼠颈上交感神经节细胞超微结构的改变及应用水飞蓟素后对其影响的观察，探讨了水飞蓟素防治糖尿病植物神经病变(DAN) 的临床意义。结果未治疗组糖尿病大鼠交感神经节细胞超微结构发生明显的形态学改变，正常对照组和治疗组大鼠交感神经节细胞超微结构基本正常。可见长期应用水飞蓟素能有效防止颈上交感神经节超微结构的改变。
8.护胃作用水飞蓟素通过干扰中性粒细胞的氧化代谢，降低中性粒细胞外渗和中性粒细胞介导的细胞毒性，在局部缺血和再灌注期间对胃黏膜损伤具有保护作用。
9.预防肾毒性作用少量多次给大鼠腹腔注射顺铂(CP)模型，观察经口给予水飞蓟素(SB)后血尿素氮(BUN) 、一氧化氮(NO) 含量及丙二醛(MDA) 形成、超氧化物歧化酶(SOD) 活性等指标的变化。结果发现， CP使BUN含量升高的同时，可使NO、MDA生成量增多；而SOD活性无变化； SB可使BUN、MDA含量及NO含量降至对照组水平，同时可使SOD活性明显升高。表明SB可预防CP所致的肾损害，其机理可能与SB降低NO生成量有直接的关系。另外，SB有一定的抗肿瘤作用，对CP的抗癌活性无影响。
10.抗X射线作用水飞蓟素有明显的抗X射线照射作用，将实验动物照射X射线后再口服水飞蓟素可使动物生存率提高，存活动物的体重减轻较少，恢复较快，放射病变症状也较轻。
11.抗血小板聚集作用大鼠静脉注射水飞蓟素80mg/kg和水飞蓟宾60mg/kg，两者使大鼠血小板的最大聚集率分别降低63%和68%，并能明显降低血小板黏附率。
12.其他作用水飞蓟宾可改善阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆障碍。水飞蓟酊有利胆作用。水飞蓟油的乙醇(90%~95%)提取物对结核杆菌有抑制作用。动物静脉注射水飞蓟素可使血压下降和心率减慢。
【体内过程】运用单向灌流模型研究药物在小肠的吸收情况，采用重量分析法来标示灌流液体积的变化，结果显示，水飞蓟宾在小肠的吸收情况为：十二指肠>空肠>回肠>结肠。说明水飞蓟宾在全肠段均有吸收。对吸收最好的肠段十二指肠进一步研究发现，灌流液浓度低时，浓度对其吸收有很大的影响，但当浓度足够大时，浓度的变化对十二指肠的吸收不显著，说明水飞蓟宾在小肠的吸收有浓度饱和性。血中药物浓度表明吸收情况为十二指肠>空肠>回肠>结肠，与灌流液检测结果一致。
【临床应用】
1.肝炎用水飞蓟丸，每日3次，每次1丸(含水飞蓟油渣7.5g)，3个月为1疗程。治疗慢性传染性肝炎74例，痊愈13例，显效21例，好转35例，无效5例。水飞蓟种子研粉，每次20g，每日3次，治疗慢性乙型病毒性肝炎39例，痊愈13例，好转23例，无效3例。以水飞蓟片剂口服治疗256例慢性迁延型肝炎、慢性活动型肝炎患者，总有效率为74.6%，症状、体征、肝功能等均有明显改善。对201例慢性迁延型肝炎患者，显效106例，总有效149例；对55例慢性活动性肝炎患者，显效26例，总有效40例。对62例显效患者进行随访(用药后16~24个月)，结果维持显效标准者占69.4%，病情虽略有波动但仍符合有效标准者占17.7%，使用中未发现任何不良反应。
2.高脂血症口服益肝灵(水飞蓟种子提取物)，每次2~3片，每日3次，2周为1疗程。治疗40例，胆固醇下降有效率为76.7% 。水飞蓟素片.(总黄酮80mg/片，2片/次，3次/日)治疗高脂血症89例，血清总胆固醇下降率>10%者占病例数的50%~60%，下降率>20%者占病例数的30%~40%；治疗甘油三酯血症87例，血清甘油三酯下降率>10%者占60%~70%，下降率>20%者约占55% 。1、2、3个疗程下降幅度的百分比仅略有差异。
3.肺结核用水飞蓟油的乙醇可溶物制成胶丸，治疗轻中型结核病人，每次150mg，3次/日，连服2个月，经50例患者观察，有效率达77.5%，与异烟肼对照无明显差异。

水飞蓟的作用与功效

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