甲氨蝶呤的作用与功效
【商品名或别名】密都,安克生,氨甲蝶啶,氨甲蝶呤 。
【甲氨蝶呤的作用与功效】【药物概述】本品是一种抗代谢类抗肿瘤药,属细胞周期特异性药物,主要作用于S期 。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要辅酶,本品作为一种叶酸还原酶抑制剂,主要抑制二氢叶酸还原酶,而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻,导致DNA的生物合成受到明显抑制 。此外,本品也可抑制胸腺核苷酸合成酶,但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱 。
本品对体液免疫的抑制作用似乎强于细胞免疫 。通过抑制细胞增殖以及对组胺等炎性递质的反应,本品尚具有很强的抗炎作用 。
【药动学】用量小于30mg/m2时,本品口服吸收良好,1~5h血药浓度达最高峰;肌内注射后达峰时间为0.5~1h血浆蛋白结合率约为50% 。本品透过血一脑脊液屏障的量微,但鞘内注射后,本品到达全身循环较明显 。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐,部分通过胃肠道细菌代谢 。半衰期相为1h;半衰期β相为二室型:初期为2~3h,终末期为8~10h 。主要经肾(40%~90%)排泄,大部分为药物原型;不到10%通过胆汁排泄 。
有少量药物原型及代谢产物以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中可长达数月 。在有胸腔积液或腹水情况下,本品的清除速度明显延迟;清除率个体差别极大,老年患者更明显 。
【作用与功效】可用于治疗银屑病以及多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病 。
【用法与用量】
成人
口服一般用量,一次0.1mg/kg(通常5~10mg),一日1次 。
一个疗程安全剂量为50~100mg①样肉芽肿:一日2.5~5mg,连服数周甚至数月 。②银屑病:每周一次给药方案,一次10~25mg,一周1次,持续使用直至达到适当疗效 。一周剂量不得超过50mg;分次剂量方案,一次2.5mg,每12h1次,连用3次;或每8h1次,连用4次 。一周剂量不超过30mg;每日给药方案,一日2.5mg,连用5日,继而休息最少2d 。一日剂量不超过6.25mg以上方案的剂量可逐步调整,以获得最佳临床疗效,但不要超过最大耐受量;达到最佳疗效后,必须减至最低剂量,间隔最长的休息期 。
肌内注射银屑病,同口服给药 。
静脉注射银屑病,同口服给药 。
静脉滴注骨肉瘤等,采用大剂量疗法,即一次1000
5000mg/m2,溶于生理盐水或葡萄糖氯化钠注射液中滴注4~6h 。从用药前1日开始至用药后1~2d,应一日补液3000ml,并用碳酸氢钠碱化尿液,一日尿量不少于2000ml 。开始用药后24h起,每3h肌内注射亚叶酸钙9~12mg,连用3~6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10molL以下 。
动脉滴注一次510mg,加人5%葡萄糖注射液中缓慢滴
注24h
腔内注射一次30~40mg,一周1次,如抽出胸腔积液量少于500ml时,本品剂量应酌减 。
儿童
口服一般用量,一次0.1~0.2mg/kg,一日1次 。
【药物相互作用】
+氟尿嘧啶:预先应用甲氨蝶呤有助于氟尿嘧啶活化,两药之间存在高度时间依赖的相互影响 。
水杨酸钠、保泰松、苯妥英钠、磺胺类、丙磺舒、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、四环素类、氯霉素:可降低甲氨蝶呤排泄或转换蛋白结合位置,使血药浓度升高达1~3倍,易发生甲氨蝶呤中毒 。
±依曲替酯:与甲氨蝶呤联用可治疗银屑病,但易发生严重中毒性肝炎 。
一氨苯砜:与甲氨蝶呤联用易发生严重中毒反应 。
口服不吸收抗生素(如新霉素等):可减少甲氨蝶呤口服吸收达30%,降低生物利用度 。
糖皮质激素:可使甲氨蝶呤血药水平升高,加重毒性反应;两药联用应减少甲氨蝶呤用量 。两药长期联用可引起膀胱移行细胞癌,应定期尿检查 。
骨髓抑制剂(金制剂、青霉素、保泰松等):与甲氨蝶呤联用可加重骨髓抑制 。
+甲酰四氢叶酸钙:可防治甲氨蝶呤的毒性反应(救援疗法) 。
甲氨蝶呤与下列药物注射剂存在配伍禁忌:阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氢化泼尼松磷酸钠 。
巴比妥类:可能加重甲氨蝶呤引起的脱发 。
氧化亚氮:可加重甲氨蝶呤引起的口腔炎和其他毒性作用 。
一青霉素:可使甲氨蝶呤肾脏排出明显减少,有发生甲氨蝶呤中毒危险 。
+尿碱化药:使尿碱化可增加甲氨蝶呤在尿中的溶解和排泄 。
一先锋霉素、氢化可的松:在正常血药浓度下均能使细胞内摄入甲氨蝶呤量减少,降低疗效 。
争光霉素、卡那霉素、羟基脲、甲泼尼龙、青霉素、6一巯基嘌呤:均可减少靶细胞对甲氨蝶呤的摄取,降低疗效 。
阿糖胞苷:与甲氨蝶呤联用可降低疗效 。先用甲氨蝶呤,后用阿糖胞苷能使甲氨蝶呤的吸收光谱发生变化,而产生拮抗作用 。
乙醇:可增强甲氨蝶呤对肝脏的毒性,诱发肝硬化,并抑制中枢神经易导致昏迷 。
华法林:甲氨蝶呤可减少凝血酶原在肝内的合成,故可加强华法林的抗凝作用 。
吲哚美辛、酮洛芬:抑制肾内前列腺素合成,使肾内血流量减少,甲氨蝶呤排出率降低,增强毒性反应;两药联用曾引起致命性急性肾功能衰竭 。
泼尼松龙磷酸钠:与甲氨蝶呤配伍可使两药的吸收光谱均发生变化,属于物理性配伍禁忌 。
保泰松、水杨酸类药物:可增强甲氨蝶呤的毒性 。水杨酸钠、阿司匹林等亦可使甲氨蝶呤毒性增强,增加抑制造血系统的发生率和死亡率 。
一顺铂:是肾毒性药物,可降低甲氨蝶呤清除率;该作用与顺铂的累积剂量有关 。
骨髓毒性药物:与甲氨蝶呤联用可进一步抑制骨髓 。大剂量使用甲氨蝶呤,在4~24h内静脉注射或口服亚叶酸钙,可防止发生严重骨髓抑制 。
食物:可减少甲氨蝶呤和美法仑的吸收 。
胺碘酮:可能加重甲氨蝶呤的毒性反应 。
+维生素C:口服每日1~3g,可能消除化疗引起的恶心,对甲氨蝶呤在尿中排泄无明显改变 。
一考来烯胺:可使静脉输注的甲氨蝶呤血药浓度降低 。
利尿药:与甲氨蝶呤联用可加重骨髓抑制 。
氟尿嘧啶:与甲氨蝶呤联用可降低细胞毒作用 。
【禁忌证】妊娠和哺乳期妇女,全身极度衰竭、恶病质及心、肺、肝、肾功能不全者,周围血象,如白细胞低于3500/ml或血小板低于50000/ml者禁用 。
【不良反应】
1.胃肠道常见食欲减退,可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血;偶见假膜性或出血性肠炎等 。
2.肝脏可出现黄疸,丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等升高,长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化 。
3.泌尿、生殖系统大剂量给药时,由于本品及其代谢产物沉积在肾小管,可致高尿酸性肾病,此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症,甚至尿毒症 。此外,本品可导致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏(尤其是长期应用较大剂量后),但一般多不严重,偶为不可逆性 。
4.呼吸系统长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化,可对症支持治疗 。肺毒性可能是致死性的,也可能不能完全恢复 。
国外有报道,间质性肺炎是导致死亡的主要原因之一 。
5.血液系统主要表现为白细胞和血小板减少,尤其是应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制,还可出现贫血 。国外有报道,造血功能低下的骨髓抑制是导致死亡的主要原因之一 。
6.皮肤可见皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应,也可有脱发;还可引起日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落 。
7.中枢神经系统可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥 。鞘内注射或颈动脉滴注偶可引起视物模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、麻痹、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征 。
8.眼本品可影响患者的脸板腺而加重脂溢性脸缘炎,部分患者伴有严重的畏光、流泪 。有报道,本品鞘内注射,结合头颅放疗,患者于8~10个月后出现视神经退行性变,最后导致失明 。
9.其他本品的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂轻,但长期使用,有导致继发肿瘤的危险 。
【用药指导】
1.甲氨蝶呤大剂量疗法易导致严重不良反应,用药前应准备好解救药亚叶酸盐,并应充分补充液体和碱化尿液 。患者须住院治疗,在血药浓度监测下谨慎使用,每次滴注时间不宜超过6h,滴注时间过长可增加肾毒性 。治疗期间及停药后一段时间内,避免摄人酸性食物 。有肾病史或发现肾功能异常者,禁用该药物大剂量疗法 。
2.本品鞘内注射制剂应不含防腐剂 。
3.本品开封后仅供单次使用,多余量应弃去 。
4.本品治疗结束后,8~12周内绝对禁止受孕,即使接受治疗的是男性配偶 。
5.在配制本品时应戴防护手套,如果溶液意外地与皮肤或黏膜接触,应立即用肥皂水和清水彻底清洗污染部位 。配制本品后的器具应装入双层密封的聚乙烯口袋中,在110℃下焚化 。如果药液泄漏,处理时应戴双层乳胶手套、呼吸面罩、防护罩衣和护目镜,用纸、锯屑或细小碎屑吸附泄漏物,以限制其扩散;也可用5%次氯酸钠处理泄漏物,随后用大量的清水冲洗污染区域 。处理时需限制其他人员进入污染区域 。
6.用药后如果出现明显黏膜炎(如严重黏膜溃疡、腹泻次数多、血便)及白细胞、血小板明显减少如白细胞低于3.5×10/L或血小板低于50×10/L)等严重反应时应及时对症治疗,必要时停药 。
7.用药过量时表现为畏食、进行性体重减轻、血性腹泻、白细胞减少、抑郁和昏迷 。亚叶酸(叶酸)是有效的解毒剂,可中和甲氨蝶呤引起的造血系统毒性 。亚叶酸的剂量应等于或大于甲氨蝶呤的相对剂量,并尽快给药 。亚叶酸可以在12h内静脉输注,剂量最高可达75mg,然后每6h肌内注射12mg共给药4次当本品常规剂量下已产生不良反应时,可给亚叶酸(一次6~12mg,每6肌内注射1次,共给药4次)
8.慎用:①患有感染性疾病者 。②消化性溃疡或溃疡性结肠炎患者 。
9.本品的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂为轻,但长期服用后,有潜在的导致继发性肿瘤的危险 。
【制剂与规格】片剂:2.5mg,5mg,10mg粉针剂:5mg,
10mg,20mg,25mg,50mg,100mg
【贮藏】避光、密封、阴凉处保存 。
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