文献精读 | TLR4-MyD88信号通路参与子宫内膜异位症相关疼痛的发生发展( 二 )

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▲ 图4
EM组DRG中神经元MyD88表达上调
研究者检测到在EM组中DRG中MyD88的蛋白表达水平在术后逐渐升高，并在术后14d至21d一直保持较高的表达水平(图5a, b) 。免疫荧光显示MyD88定位于DRG中的感觉神经元。与Sham组相比， EM组大鼠背根神经节中表达MyD88蛋白的神经元比例增加(Sham 43.14%; EM 64.44%) ，尤其是小径神经元(Sham 49.00%；EM 80.17%)(图5c, d) 。此外，研究者通过免疫荧光检测了EM组中MyD88+感觉神经元的亚群情况(图6a-f)：MyD88+IB4+神经元(Sham 19.12%；EM 48.11%)、MyD88+CGRP+神经元(Sham 22.05%；EM 33.72%)和yD88+TRPV1+神经元(Sham 19.77%；EM 46.27%) ，以上三类亚群均在EM组中表达上调（图6g）。综上，子宫内膜组织异位后， DRG感觉神经元中的TLR4-MyD88信号可能被激活。

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▲ 图6
EM组DRG感觉神经元中NF-κB被激活
NF-κB是TLR4-MyD88信号通路的转录因子，可被磷酸化激活。 EM组与Naive组、Sham组相比， DRG中磷酸化的NF-κB p65在术后3-21d蛋白表达水平逐渐升高(图7a, b) 。免疫荧光结果也进一步予以证明(图7c-i) 。研究者还比较了EM组和Sham组移植同侧（右侧）和对侧（左侧）DRG中HMGB1、TLR4、MyD88和p-NF-κB的蛋白表达。结果提示以上蛋白在移植同侧DRG中较对侧中表达上调(图7j-k) ，表明EM诱导同侧DRG中TLR4/MyD88/NF-κB通路的激活。综上， EM通过激活DRG中的TLR4-MyD88信号通路，在子宫内膜组织异位部位引起疼痛。

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▲ 图7
EM激活SDH中的星形胶质细胞和小胶质细胞

已有研究表明， TLR4信号可引起脊髓背角(SDH)内胶质细胞的激活，这与多种类型疼痛发生有关。 MyD88也被报道在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，并参与了神经病理性疼痛发生发展。在本研究中，术后第3d起EM组DRG中TLR4和MyD88表达持续上调。 NF-κB p65磷酸化增强也表明EM组大鼠脊髓背角TLR4信号被激活(图8a, b) 。 GFAP是中枢神经系统内星形胶质细胞的标志物，而IBA1则被认为是小胶质细胞标志物。免疫荧光显示星形胶质细胞和小胶质细胞在移植同侧SDH中数量增加，表明两种胶质细胞被激活(图8c-f) 。另外，在术后14d ， EM组大鼠SDH中TLR4与GFAP和IBA1共定位，表明EM组中星形胶质细胞和小胶质细胞中的TLR4表达上调(图 8g, h) 。

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▲ 图8

阻断TLR4-MyD88信号通路减轻EM引起的疼痛

为了确认TLR4信号通路在EM疼痛发生中的作用，研究者使用了特异性TLR4拮抗剂(LPS-RS-Ultra, LRU)和MyD88同源二聚抑制肽(MIP),在术前3d到术前1d每日鞘内注射LRU(20μg/20μL)或MIP(500μM/20μl) 。数据显示， LRU和MIP预给药均能减轻EM组大鼠在术后3d-9d发生的疼痛，而对Sham组大鼠没有影响(图9a, b) ，这提示着TLR4信号通路参与了EM疼痛发生机制。此外，研究者在术后3d开始，每日鞘内给药，连续给药3天后发现， LRU和MIP给药均可以缓解EM引起的疼痛，且在术后7d-21的期间效果显著（图9c, d）。

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▲ 图9
阻断TLR4-MYD88信号通路可抑制DRG中NF-κB活化和SDH胶质细胞的激活
为了进一步研究TLR4-MyD88信号通路在EM疼痛发生中的作用，研究者在检测了DRG感觉神经元中磷酸化NF-κB p65蛋白表达水平。结果显示，术后3d-5d使用LRU ，显著降低了术后14d DRG中NF-κB p65的磷酸化水平。同样的，术后3d-5d使用MIP治疗，也降低了第14天NF-κB p65的磷酸化(图10a-d) 。此外，在接受LRU和MIP的治疗后，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化也减少(图11a-e ， i-j) 。

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▲ 图11
总结
CONCLUSION
在本研究中，研究者发现在脊髓背角和背根神经节中HMGB1-TLR4-MyD88信号通路可能参与子宫内膜异位相关疼痛的发生发展，并验证阻断以上信号通路是EM相关疼痛的潜在治疗方法。
原始文献：Su, W., et al., Suppression of TLR4-MyD88 signaling pathway attenuated chronic mechanical pain in a rat model of endometriosis. J Neuroinflammation, 2021. 18(1): p. 65.
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