PNAS: miRNA靶向BMP信号可以调节肠道干细胞数量

近日，印第安纳大学研究者在PNAS上发表了题为"A stress-responsive miRNA regulates BMP signaling to maintain tissue homeostasis"的文章。

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图片链接：https：//doi.org/10.1073/pnas.2022583118

成年生物必须感知并适应环境的波动。在肠道等高周转率的组织中，这些适应性反应需要基因表达的快速变化，而这反过来可能涉及转录后基因控制。然而，肠组织特异性microRNA(MiRNA)介导的调控途径仍未被探索。在本研究中作者确定了一种转录后机制，即在正常内稳态和组织再生期间调节果蝇成体肠道组织中的BMP信号活性，从而调节肠道干细胞数量。
成年生物体通过在组织形态、细胞数量和基因表达谱上经历可逆变化来响应和适应环境波动。然而，推动这些动态变化的确切监管机制还没有得到很好的理解。
成年果蝇的肠道是解决这一理解鸿沟的极佳模型。它是成体干细胞群体的宿主，这些干细胞具有高度的灵活性，可以根据组织需求调整自己的数量。这些干细胞也有明确的、遗传上易驯化的细胞谱系。为了维持组织内环境的稳定，肠干细胞(Isc)不对称分裂并自我更新，形成中间类的前体细胞(称为肠母细胞(Ebs))和两种终末分化的细胞类型(肠细胞(Ecs)和肠内分泌细胞(Ees)) 。
作为对组织损伤或损伤的反应， ISCs通过提高其增殖和分化率来快速补充丢失的细胞。在稳态和组织再生过程中，有几条信号通路在维持ISC自我更新和分化之间的平衡中发挥作用。最近的研究还表明，组织损伤会触发对称分裂，从而扩大ISC池的大小。这种对ISC分裂模式的影响是通过BMP信号配体来实现的， BMP信号配体在损伤期间瞬时诱导内皮细胞，并在稳态期间重新启动，从而非自主地调节ISC数量。然而，在动态平衡和组织再生过程中调节BMP信号的信号成分和机制仍不清楚。
最近的研究还表明，控制ISC行为的信号通路是转录后调控的。例如，两个保守的RNA结合蛋白， LIN-28和FMRP ，在适应性生长过程中调整ISC分裂模式，可能是通过抑制胰岛素受体。
此外， microRNA(MiRNA)miR-305在适应性内稳态过程中调节胰岛素信号。这些发现提出了一种可能性，即转录后调控，包括miRNA介导的调控，可能在基于干细胞的组织反应中发挥比先前预期更大的作用。
越来越多的证据表明，在许多物种中， miRNAs与压力反应途径有关。例子包括miR-7 ，它在温度变化时调节果蝇眼睛的发育；miR14 ，果蝇中对盐胁迫敏感的miRNA；以及miR-60 ，蠕虫中的一种肠道miRNA ，帮助适应慢性氧化应激。但是到目前为止，应激反应miRNAs在高度再生的果蝇肠道组织中的作用还没有被研究过。

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MIR-958在果蝇肠道组织中富集
图片链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2022583118
在这项研究中，作者通过对果蝇肠道组织的分析，鉴定了一种肠道特异的miRNA ， miR-958 ，并研究了它在组织稳态和再生方面的作用。作者发现miR-958调节一个直接靶点Cabut(CBT) ，以调节BMP信号，而BMP信号又调节干细胞数量。作者还表明miR-958水平是应激反应的，因此作者确定了果蝇成体中肠适应性组织反应的机制。
果蝇的成体肠道是一种活跃的再生组织，需要基因表达的快速变化。转录后调控的重要性，包括基于miRNA的调控，在肠道组织的背景下才刚刚开始被理解。小RNA图谱研究还发现了其他肠道富集的miRNAs ，它们可能具有重要的组织特异性或细胞类型特异性功能。潜在的候选可能包括响应外部提示而受到差异调控的miRNAs 。尽管作者的研究表明miR-958是果蝇肠道特有的，但高度保守的bmp信号通路的动态调节机制可能在其他系统中是保守的，特别是在再生组织中。
Sromana Mukherjee et al. A stress-responsive miRNA regulates BMP signaling to maintain tissue homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 May 25；118(21)：e2022583118. doi：10.1073/pnas.2022583118.
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