《细胞》新研究揭开癌细胞躲避攻击的“伪装”，提供免疫疗法新靶点
▎药明康德内容团队编辑
顶尖学术期刊《细胞》近日发表了一篇研究论文 ， 为未来的癌症治疗提供了一个重要靶点 。 弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的科学家们发现 ， 癌细胞分泌的一种蛋白质让癌细胞逃避免疫系统的攻击 。 研究人员同时在多种类型的癌症中发现 ， 这种蛋白的大量存在与患者的存活率降低有关 。
这项研究的负责人Caetano Reis e Sousa博士指出：“我们发现了机体如何识别和处理肿瘤的一种未知机制 ， 这为开发药物开辟了新途径 ， 让更多不同类型癌症患者有可能受益于创新免疫疗法 。 ”
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免疫系统在对癌细胞发起攻击时 ， 被称为CD8+ T细胞的白细胞负责杀死肿瘤细胞 。 而在这些T细胞启动抗肿瘤反应之前 ， 首先需要由另一组叫作“树突状细胞”的免疫细胞负责告诉它们攻击目标 。
为了把指令传递给T细胞 ， 树突状细胞会从死去的癌细胞中吸收碎片 ， 并将其存入特定的口袋吞噬体（phagosome）中 。 树突状细胞的受体分子与癌细胞碎片上的蛋白质F-actin相结合 ， 触发口袋破裂 ， 将碎片释放到细胞中被进一步处理并移动到表面 ， 向附近的 T 细胞发出“存在肿瘤”的信号 。
【《细胞》新研究揭开癌细胞躲避攻击的“伪装”，提供免疫疗法新靶点】
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▲树突状细胞因其形状得名 ， 是免疫系统有效的抗肿瘤免疫应答不可或缺的一部分（图片来源：参考资料[2]）
在对树突状细胞进行深入研究的过程中 ， 这支研究团队发现 ， 癌细胞分泌出一种特殊的凝溶胶蛋白（secreted gelsolin ， sGSN） ， 会干扰树突状细胞的受体分子与F-actin结合 ， 从而干预树突状细胞发出信号 。 由于T细胞没有得到指令 ， 肿瘤得以躲避免疫系统的杀伤 。
研究团队分析了来自10 种不同癌症类型的患者样本和临床数据 ， 发现肝癌、头颈癌和胃癌患者的肿瘤中 ， sGSN水平较低的患者 ， 存活率更高 。
后续研究还发现 ， 降低这种蛋白质的水平将有助于缓解与F-actin结合的竞争 ， 并允许树突状细胞传达重要信息 。 研究人员在癌症模型的小鼠中设法让凝溶胶蛋白活性降低 ， 实验结果显示 ， 有效地加强了检查点抑制剂等免疫疗法的反应 。
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▲ 研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
“树突状细胞在免疫系统对癌症的反应中起着至关重要的作用 ， ”该研究第一作者Evangelos Giampazolias 博士说 ， “更详细地了解这个过程将使我们能够确定癌细胞如何躲藏 ， 以及我们如何去除它们的伪装 。 ”
另一位研究作者Oliver Schulz博士补充说：“虽然健康人的血液循环中也有分泌的凝溶胶蛋白 ， 但一些癌细胞会大量分泌这种蛋白 ， 意味着这些肿瘤启动了对抗机制 ， 以躲避T细胞 。 ”
Caetano Reis e Sousa博士指出：“肿瘤细胞、周围环境和免疫系统之间的相互作用是一幅复杂的图景 。 尽管免疫疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗方式 ， 但对于谁最有可能受益 ， 仍有很多需要了解 。 ”研究人员表示 ， 他们将继续开发潜在的疗法 ， 以肿瘤中分泌的凝溶胶蛋白为靶点 ， 同时不影响这种蛋白质在身体其他部位的活性 ， 帮助更多的癌症患者受益于免疫疗法 。
参考资料
[1] Evangelos Giampazolias et al., (2021) Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity. Cell. Doi: DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.021
[2] Protein disguise could be new target for cancer immunotherapy. Retrieved June 8, 2021 from https://www.crick.ac.uk/news/2021-06-02_protein-disguise-could-be-new-target-for-cancer-immunotherapy
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