自免 | 多发性硬化症在研药物概述( 二 )
在过去的十年中 ， 人们对于MS病理生理学的概念逐渐发生变化 ， 从早期认为主要是T细胞介导的自身免疫性疾病 ， 到建立B细胞同样是重要角色的理解 。
除了CD20 ， 在研药物还包括CD19 ， CD38等 。 尤其对于T细胞及B细胞 ， 目前主要靶向的抗原有T-11的CD2 ， T-12的CD6 ， T-4的CD4等 ， 针对于免疫细胞的其他潜在靶点也处于开发中 。
2014年FDA批准阿仑单抗(Lemtrada)上市 ， 靶向CD52消除T细胞和B细胞以及单核细胞来源的树突状细胞 。
2016年FDA批准达克珠单抗(Zinbryta)上市 ， 通过与白介素2受体CD25的α亚基结合调节其信号传导 ， 从而导致CD56的杀伤细胞的扩展 ， 以沉默T淋巴细胞 ， 用于治疗复发性MS 。
单抗药物能够有效靶向特异性抗原 ， 减少由于脱靶和药物相互作用所带来的副反应 。 但 ， 单抗药物也可能会影响整个免疫系统 ， 包括药物注射所带来的输液相关反应(Infusion-related reactions， IRRs)以及相关的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome ,CRS) 。 即使是某些完全人源化的单抗 ， 也会在输液中引起过敏反应等副反应 ， 比如肠道问题 ， 易于感染 ， 乏力 ， 情绪焦虑等 。
小分子抑制剂及其他
米托蒽醌(Novantrone)：作为化疗药物 ， 是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 ， 能够干扰DNA复制转录与修复 ， 在MS中能够起到免疫抑制作用 。
醋酸格拉替雷(Glatopa)是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物 ， 可能的机制是改变促炎因子和调节细胞因子间的平衡 ， 1996年获FDA上市 ， 副反应与注射干扰素类似 ， 除此之外还会产生短暂的心跳加速或焦虑 。
克拉屈滨(Mavenclad)：短程口服嘌呤类似物 ， 通过靶向淋巴细胞抑制腺苷脱氨酶 。 2019年FDA批准其用于复发-缓解型以及继发-进展型的治疗 ， 并常用于二线治疗 。
特立氟胺(Aubagio) ， 作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂 ， 是原型药物来氟米特的活性代谢物 ， 后者是1998年被FDA批准用于类风湿性关节炎 。 DHODH则是参与细胞比如淋巴细胞快速增值时 ， 催化嘧啶从头合成的关键酶 。 该口服药可能会引起肝损伤 ， 脱发或者其他副反应 。
就在今年4月份 ， 诺诚健华宣布其BTK抑制剂奥布替尼用于治疗MS获批临床II期 。
干细胞移植
2016年 ， 柳叶刀有一篇文献报道称 ， 在Ⅱ期临床试验中 ， 24位患有RRMS或SPMS的病人接受了免疫消融和自体造血干细胞移植 ， 有一位患者中途因感染死亡 。 21位完成了3年的跟踪治疗 ， 70%患者的MS症状消失 ， 即不再复发 ， 经过MRI检测没有机能损伤 ， 无疾病进展 。
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2020年 ， NIH赞助干细胞移植治疗复发性MS的临床试验 ， 并与已知药物比较 。 尤其对于一二线治疗无效的患者 ， 它可能有望成为新的替代方案 。 该试验招募156名18-55岁的志愿者 ， 随机选择药物治疗或者干细胞移植 ， 并追踪6年 。 研究人员主要关注参与者从治疗开始到复发或死亡所用的时间 ， 比较两种治疗方案对免疫系统的影响 ， 以及疾病活性、安全性、医疗成本和患者的生活质量水平 。
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总结
目前有多种上市药物 ， 但几乎都是疾病修饰药物(disease-modifying therapies ,DMTs) ， 距离彻底治愈尚远 。 临床试验主要集中于探索适应性 ， 减少副反应 。 许多与MS相关的免疫反应都发生在疾病早期 ， 尽早使用这些药物进行积极干预治疗可以降低复发率 ， 减缓新病变的产生 ， 并可能降低脑萎缩和运动障碍的风险 。
另一方面 ， 由于该疾病存在不同表型 ， 针对不同表型其治疗需求也会不尽相同 。 在一项2020年中国多发性硬化患者调查中显示 ， MS患者需要个性化治疗方案 ， 目前因药物需求未被满足而停止治疗的患者占到三分之一 。
毋庸置疑 ， 免疫抑制水平的提高 ， 很有可能就会伴随毒性、长期副反应以及未知潜在问题的出现 。 选择合适的治疗方案取决于很多因素 ， 包括耐受性 ， 疾病的严重程度 ， 已知的有效性等 ， 包括但不限于口服药物、注射药物、干细胞移植 。
另外 ， 不止于症状的减少 ， 受损髓鞘的修复、安全性以及有效性的提高也是未来重要的临床需求 。
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