自免 | 多发性硬化症在研药物概述

作者：柏思荟
多发性硬化症(Multiple Sclerosis ,MS) ，是一种慢性的自身免疫疾病，大多由于血脑屏障破坏，自身免疫细胞渗透并攻击中枢神经系统，包括T细胞， B细胞或其他淋巴细胞，引起炎症，脱髓鞘，进而削弱受损神经的信号传导，临床症状表现为感觉障碍，视力下降，肌肉无力，认知功能下降等。目前尚不清楚具体成因，但很有可能是基因和环境因素共同作用的结果，包括免疫基因HLA ， IL2 ， IL7R等，吸烟，受病毒感染而引发的免疫反应等。
根据疾病进程，在诊断初期， 80%以上的患者为复发-缓解型(Relapsing–remitting MS, RRMS) ，即通常在复发或恶化后会经历部分或完全恢复的时期，在恢复期全部症状消失或者部分持续；其中30-40%的患者在几年后会复发频率降低，病情持续恶化，进一步发展为继发-进展型(Secondary progressive MS, SPMS) ，表现为炎症减少，神经退化严重。还有约10%的患者一开始便是原发-进展型(Primary progressive, PPMS)等。目前FDA已批准多种临床用药，几乎所有上市药物都是针对于最常见的复发-缓解型，大概占90%的比例，通常侧重于减缓疾病进展恶化，缓解相关症状，减少复发频率，也就是疾病修正治疗(Disease-modifying therapies , DMTs) ，尚且无法达到彻底治愈。
在研药物与靶点：单抗成为主流
当前全球获批MS的药物大概十几个，除了早期上市的醋酸格拉替雷，干扰素等，单抗药物则是最近几年研发的主流方向，它能够准确靶向参与病理过程中T细胞或B细胞的特定表达蛋白，对抗自我免疫疾病以及所带来的炎症。

干扰素IFN-β

I类干扰素，通过下调抗原细胞的MHC表达，降低促炎合增加抗炎细胞因子，抑制T细胞增殖，并阻止免疫细胞向中枢神经系统转移，有较好的耐受性，但是也可能在注射部位产生疼痛或者泛红，甚至类似流感症状。干扰素作为首选的一线治疗方案，包括干扰素-β1a(Avonex, Rebif) ，干扰素-β1b(Betaseron, Extavia) ，聚乙二醇干扰素-β1a(Plegridy) 。其中干扰素-β1b在1993年被批准作为首个免疫疗法。

α整合素

整合素是淋巴细胞表面的蛋白，参与其从内皮细胞向中枢神经系统转移。那他珠单抗(Tysabri)作为α4β1整合素的抑制剂，能够阻止淋巴细胞到达中枢神经系统，能够有效针对RMS 。 2004年被FDA批准，因为产生进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy ,PML)而被短暂禁用， 2006年经过重新评估后重返市场，但仍然是它主要的副反应，可能是由John Cunningham病毒引起。

Nrf2激活剂

Nrf2作为重要的转录因子，参与DNA合成。富马酸盐，包括富马酸二甲酯(Tecfidera) ，富马酸单甲酯 (Bafiertam)等，作为转录因子Nrf2的激活剂，通过增强DNA合成能力减少氧化应激产生的损伤。 2020年FDA批准Banner的Bafiertam释放胶囊用于MS 。同样会产生严重的过敏反应，或者PML 。

SIP受体调节剂

芬戈莫德(Gilenya；Novartis)是第一个鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)调节剂，通过与淋巴细胞的S1P1亚型受体结合防止其进入中枢神经系统。 2010年被FDA批准用于RMS的一线治疗，也是首个被批准的口服缓解药，还是用于治疗10岁以上的儿童和青少年的唯一药物。它可能会加速淋巴细胞归巢至淋巴结，以此避免破坏中枢神经系统，有证据表明和干扰素的作用机制类似。与芬戈莫德类似，诺华的西尼莫德(Mayzent)在2019年被FDA批准用于治疗复发型MS ，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病；百时施贵宝的奥扎尼莫德(Zeposia)在2020年被FDA批准用于治疗成人复发型的MS；强生詹森制药的庞西莫德(Ponvory)则在今年3月被FDA批准。该类药物均会产生视力模糊，肝脏问题或感染等副反应。

B细胞CD20

B细胞的清除能够阻断其从外周进入中枢神经系统的过程，以此减少B细胞向T细胞的抗原呈递，调节B细胞促炎性因子的分泌，并减少活化和分化为能分泌免疫球蛋白的浆母细胞。
2017年奥瑞珠单抗(Ocrevus；Roche/Genentech)获批，选择性清除特异性表达CD20的B细胞，并保持原有的体液免疫能力和B细胞再生能力，对于进展型MS能够降低发作，对于原发-进展型则延缓疾病恶化。
同样靶向B细胞CD20的利妥昔单抗，对于RMS以及PPMS都有类似效果，奥法木单抗(Kesimpta)则在2020年获FDA批准作为皮下注射药物治疗RMS ，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。