重磅！NSCLC药物发展简史( 六 )

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▲图14 LAG3作用机制

一直以来LAG3抗体的研发方向针对的是一种癌细胞上的表面蛋白MHC-II分子。因此研发的抗体并不能阻断LAG3和FGL1的结合，即不能完全封闭LAG3通路，这个可能是造成临床数据不佳的重要原因之一。而最近陈列平团队证实MHC-II在LAG-3免疫抑制中发挥的主要作用，实际上是由一种称为FGL1的蛋白来完成的。
近期BMS发布了LAG-3抗体Relatlimab联合O药的临床数据，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期临床试验中，达到了主要临床终点PFS ，预计不久的将来便会获批上市。 LAG3在抗肿瘤上研发即将迎来重大突破。
b. TIM3
TIM-3 ，因其在抑制免疫细胞抗肿瘤反应方面发挥关键作用，被视为“PD-1”神仙伴侣，或将为无法获益于PD-1抗体的癌症患者带来新的希望。
TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，对肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用，为是肿瘤免疫治疗的有效靶点。据先前研究表明，抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。作用机制如下图。

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▲图15 TIM3作用机制

截至目前，全球尚无TIM3抗体药物获批上市。全球在研新药目前共有10款且大都处于早期临床，目前进展最快的是诺华的MBG453 ，用于慢性髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征的适应症已进入3期临床。除此之外，进入临床试验阶段的还有GSK旗下的TSR-022、礼来旗下的LY3321367以及由罗氏研发的TIM-3/PD-1双特异性抗体RO7121661 。

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▲表15 TIM3临床研究情况

备注：MDS：骨髓增生异常综合征；AML：急性骨髓性白血病。
TIM3的研发处于较早期，目前处于临床后期的品种，即诺华的MBG-453 ，它还没有开展针对NSCLC的临床研究，目前开展的临床研究集中在血液肿瘤中。但是未来和PD-1联用是众多对PD-1不耐受或者无效的肿瘤患者的新希望。
免疫疗法中， PD-1、PD-L1、CTLA4等已经作为了NSCLC的一线用药。 LAG3和PD-1的联用在NSCLC患者身上体现出了高协同作用。这块会成为一个新的研发趋势，未来2-3年会有重磅药物上市。而随着越来越多的药物的上市，整个NSCLC市场中的免疫疗法的占比会进一步增高。相应的，传统化疗药的占比会进一步缩水。肿瘤药物的市场，未来是靶向药和免疫治疗的天下。
【参考文献】
1、Cancer incidence and mortality in China, 2015. Journalof the National Cancer Center. February 10, 2021;21:22
2、Krista L. Noonan et al, The Influence of theEvolution of First-Line Chemotherapy on Steadily Improving Survival in AdvancedNon–Small-Cell Lung Cancer ClinicalTrials, J Thorac Oncol.2015;10:1523-1531
3、Clinical Relevance of KRAS in Human Cancers.Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2010; 6:1-13
4、Lieping Chen. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of humancancer: past, present, and future.J Clin Invest. 2015;125(9):3384–3391.
6、Difan Zheng et al. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class ofnon-small cell lung cancer. Oncotarget.2016 Jul5; 7(27):41691-41702
7、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NSCLC Version 3, Feb 16, 2021
8、中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020年）
9、Wang et al., Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligandof LAG-3, Cell (2019), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010
10、Charlene M et al. Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade:Why Does Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Not Work for All Patients？2019 ASCO EDUCATIONAL BOOK.147-164
11、田季平等，免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究进展，中国药科大学学报 2019,50（1）：1-10
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