重磅！NSCLC药物发展简史( 三 )
d. KRAS靶向药发展进程
KRAS是首批被发现的癌基因中的一种 ， 其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中 ， 是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一 。 但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构 ， 无明显的结合位点 ， 所以很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物 。 因此KRAS被称为肿瘤领域“不可成药”的靶标 。
KRAS突变的肺癌患者 ， 对TKI药物响应较差 ， 同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大 ， 所以对于KRAS突变患者治疗一般从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手（KRAS信号通路见图6） 。 因此 ， MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物 。
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▲图6 KRAS信号通路
NSCLC最常见的KRAS突变是KRAS G12C ， 约占KRAS突变的40% 。 在美国 ， 约13%的NSCLC腺癌患者存在KRAS G12C突变 ， 每年约有25000例新患者被诊断为携带KRAS G12C突变的NSCLC 。 对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变患者 ， 治疗选择非常有限 ， 存在着非常高的未满足医疗需求 。
安进研发的Sotorasib（商品名Lumakras） ， 于2021年5月28日获得美国FDA的加速批准 ， 用于既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRAS G12C突变的晚期转移性NSCLC患者 。 它是全球上市的首款KRAS抑制剂 。 它的成功上市 ， 代表着KRAS靶点不可成药的魔咒已被打破 ， 此领域将迎来重大突破 。
此次加速批准 ， 主要基于一项临床二期（NCT03600883）的试验结果 。 临床数据显示 ， 在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法病情进展的124名KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中 ， 接受Lumakras治疗后 ， 总缓解率为36%（95% CI：28-45） ， 中位缓解持续时间为10个月 。 最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲乏、恶心、肝毒性等 。 9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应 。 百济神州已经与安进达成合作 ， 将共同推进Sotorasib在国内的开发 。
国内本土药企中 ， 益方生物、贝达药业和加科思等均有KRAS抑制剂的管线布局 ， 且它们的KRAS抑制剂国内均获批临床 。 益方生物的D-1553 ， 国际上已经开展临床一期/二期的多中心试验 。 加科思研发的JAB-21000 ， 中美均已获批临床 ， 正计划在中美启动针对NSCLC、结直肠癌等晚期实体瘤的多中心临床试验 。 全球KRAS突变NSCLC药物的信息见表8 。
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▲表8 全球KRAS突变NSCLC药物的开发进度
备注：除此表外国内还有一些其他企业及科研机构 ， 其研发的KRAS抑制剂均处于较早期阶段 ， 临床数据均暂未披露 。 若有遗漏 ， 欢迎读者补充 。
（3）免疫治疗
过去25年 ， 分子靶向治疗虽然使肺癌患者的预后生存时间加长 ， 但是基因突变引发了分子抗性 ， 导致部分患者对靶向药不再响应 。 为了解决这个问题 ， 免疫疗法应运而生 。 免疫治疗的代表药物 ， 即PD-1/L1抑制剂 。
a. PD-1/PD-L1抑制剂的进展
PD-1 / PD-L1免疫治疗是目前除手术 ， 放疗和化疗以及靶向药物治疗等常用治疗方法外的最新治疗方法 。 PD-1 / PD-L1免疫抑制剂的作用是阻断肿瘤细胞与T细胞的结合 ， 使T细胞能够正常的在人体内发挥作用 ， 人类体内的肿瘤细胞得以不断被识别和清除 。 PD-1 / PD-L1作用机制如图7所示 。
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▲图7 PD-1/PD-L1作用机制
【重磅！NSCLC药物发展简史】国际上最早上市的2个PD-1药物 ， 称为O药和K药 。 O药 ， Nivolumab（纳武利尤单抗 ， 商品名Opdivo） ， 由百时美施贵宝公司研发 。 K药 ， Pembrolizumab（帕博利珠单抗 ， 商品名Keytruda） ， 由默沙东研发 ， 比O药更早登陆美国市场 。 两款药物均已被美国FDA批准作为NSCLC的一线和二线治疗药 。 K药2019年全球年销售额破100亿美元 ， 成为超级重磅药物 。 具体信息见表9和表10 。
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▲表9 美国批准的PD-1/L1抑制剂 ， 肺癌一线用药
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▲表10 美国批准的PD-1/L1抑制剂 ， 肺癌二线/三线用药
PD-1抑制剂研发领域里 ， 中国本土的创新药企业也不甘落后 。 信达生物、君实、恒瑞、百济神州四家企业研发的PD-1均在中国获批上市 。 君实的特瑞普利单抗最早在国内批准上市 ， 信达生物的信迪利单抗紧随其后 ， 两个品种均于2018年底获得批准 。 恒瑞的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗分别于2019年5月底和同年12月底在国内获批上市 。 截至目前 ， 四家国内本土企业上市的PD-1获批的适应症均未包括NSCLC 。 具体信息见表11 。
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