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重磅！NSCLC药物发展简史( 二 )



目前 ， 铂类与第三代细胞毒性药物的联合化疗仍是晚期NSCLC的一线化疗方案 。
第三代细胞毒性药物主要有：吉西他滨、多西他赛、紫杉醇/紫杉醇脂质体、长春瑞滨及培美曲塞 。
化疗药在杀灭肿瘤细胞的同时对患者体内的正常组织细胞 ， 也进行了无差别的攻击 。 患者常因为无法忍受化疗药的副作用而不得不终止用药 。 为了避免副作用的产生 ， 经过几十年的科学研究 ， 靶向药应运而生 。
（2）靶向药在NSCLC中的临床应用
靶向药 ， 可以特异结合肿瘤细胞上特有靶点 ， 精准攻击肿瘤细胞 ， 而避免了药物对人体内正常细胞的攻击 ， 因此 ， 它在很大程度上避免了化疗药出现的副作用 ， 明显改善了肿瘤患者的生活质量 。
1960年 ， 研究发现费城染色体突变会导致一种特定的白血病 。 它后来成为有史以来第一个癌症靶向治疗药物的靶点 。 而针对该突变的药物伊马替尼 ， 是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 ， 2001年获批上市 ， 治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病 。 上市三年内销售额成功突破10亿美元 ， 由此揭开了靶向药治疗肿瘤的新篇章 。
近年 ， 随着NSCLC发病驱动分子和细胞机制方面的研究的深入 ， 60％～70％的NSCLC 患者中检测到驱动基因突变 ， 涉及EGFR、KRAS、ALK、BRAF等 。 这些成果促成了各类新型药物靶标的发现和新治疗策略的应用 。
a. EGFR抑制剂的发展历程
第一代EGFR抑制剂 ， 以吉非替尼为代表 ， 对EGFRL858R和exon19 del突变有效 。 而经过吉非替尼治疗后80%的患者会出现T790M突变 ， 突变发生后对吉非替尼产生耐药 。 针对T790M突变研发的EGFR抑制剂 ， 称之为第三代抑制剂 ， 代表药物为奥昔替尼 。 全球上市EGFR抑制剂的上市及疗效情况参见表3 。
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▲表3 全球EGFR抑制剂上市情况及适应症

备注：国内批准年份指原研进口在国内的批准上市时间
众所周知 ， 第一代EGFR抑制剂的市场已经饱和 ， 因此国内研发多聚焦在第三代EGFR上 ， 具体信息如表4所示 。

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▲表4 国内三代EGFR研发进度一览


备注：此表中疗效数据“—”多为临床数据还未完成或未披露的品种
b. ALK抑制剂发展历程
NSCLC患者中 ， ALK阳性率大约为3%～5% ， 在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中阳性几率较高 ， 且与ALK阴性的NSCLC患者相比 ， ALK阳性患者年龄较轻 ， 但预后较差 。 全球上市的首个ALK抑制剂 ， 是由辉瑞研发的克唑替尼 ， 用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC 。 后来针对克唑替尼耐药的ALK阳性患者 ， 美国FDA批准了新一代ALK抑制剂布加替尼（Brigatinib） ， 有效率55% 。 国内于2020年底批准了恩沙替尼 ， 用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC 。 它是中国第一个用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的国产1类新药 。 有关ALK抑制剂的上市信息见表5 。

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▲表5 全球ALK抑制剂上市情况

药来源：美国FDA、原研公司官网及其他公开信息
ALK和ROS1的区域序列的同源性极高 。 因此 ， 癌症治疗中常把ALK和ROS1关联 。 国内ALK研发格局中 ， 正大天晴、齐鲁制药、赛林泰医药均有品种均处于临床三期 。 泽璟生物、复创医药、再鼎药业等企业也有ALK抑制剂在开展临床试验 。 具体信息见表6 。
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▲表6 国内在研（一期、二期、三期 & NDA）ALK抑制剂

c. 抗血管增生抑制剂发展历程
抗血管增生抑制剂如Bevacizumab和Ramucirumab ， 已经作为NSCLC的一线治疗药使用 。 血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达 ， 影响肿瘤微环境 ， 并且和肿瘤的复发转移相关 。 其中 ， VEGFR信号通路在调节肿瘤的血管生成中起着重要的作用 。 抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实 。 VEGF/VEGFR抑制剂在结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要的抗肿瘤作用 ， 而其在NSCLC中的应用也取得重要进展 。

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▲表7 全球抗血管增生抑制剂治疗NSCLC的进度

备注：ns-NSCLC：非鳞状非小细胞肺癌 。 目前此表只呈现了III期及以上的

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