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重磅研究 | Cell：深入剖析遗传因素和微生物因素在宿主复杂行为中的作用( 六 )


重磅研究 | Cell：深入剖析遗传因素和微生物因素在宿主复杂行为中的作用
本文插图


图7 罗伊氏乳杆菌选择性地上调来自四氢生物蝶呤（BH4）合成途径的代谢物 ， BH4改善Cntnap2-/-小鼠的社会缺陷 ， 而不是自发活动水平（A）WT-I+无菌基质、KO-I+无菌基质和KO-I+罗伊氏乳杆菌组的小鼠粪便代谢物的层次聚类分析热图（每组5-6只） 。 选择推理值（SI）（蓝色）表示树中每个边（灰色）的稳定性 。 （B）通过随机森林分类法分析WT-I+无菌基质和KO-I+罗伊氏乳杆菌与KO-I+无菌基质（每组n=5-6）之间差异最显著的30种粪便代谢物 。 （C-D）BH4合成途径中的代谢物水平（每组n=5–6；（C）生物蝶呤：WT-I +无菌基质 vs. KO-I +无菌基质： t = 7.159 ， P < 0.0001；WT-I + 无菌基质 vs. KO-I + 罗伊氏乳杆菌: t = 0.6152 ， P > 0.9999；KO-I +无菌基质 vs. KO-I + 罗伊氏乳杆菌: t = 6.211 ， P 2,14=30.69 ， P < 0.0001；D ， 二氢生物蝶呤：WT-I +无菌基质 vs. KO-I +无菌基质：t = 10.34 ， P < 0.0001；WT-I + 无菌基质 vs. KO-I +罗伊氏乳杆菌: t = 1.006 ， P = 0.9944；KO-I +无菌基质 vs. KO-I +罗伊氏乳杆菌: t = 8.852 ， P 2,14=63.40 ， P < 0.0001） 。 （E） BH4处理的实验设计方案 。 （F-G）在动物三箱社交自由探索实验中评估的BH4处理的小鼠社会行为（每组n=13–14；F ， 社交能力：WT-I +无菌基质： t = 6.488 ， P < 0.0001；KO-I +无菌基质：t = 1.968 ， P = 0.1581；KO-I + BH4: t = 5.514 ， P < 0.0001；两因素方差分析： F2,76 = 5.205 ， P = 0.0076；G ， 社交新奇偏好：WT-I +无菌基质：t = 6.395 ， P < 0.0001；KO-I +无菌基质：t = 1.930 ， P = 0.1722；KO-I + BH4: t = 6.611 ， P 2,76=6.434 ， P = 0.0026） 。 （H）电生理实验设计方案 。 （I）社交互动试验检测BH4处理小鼠的社会行为（每组n = 9–10对 ，KO-I +无菌基质 vs. KO-I + BH4: Mann-Whitney U = 9 ， P = 0.0021） 。 （J）在基线水平和社交互动后24小时记录的VTA 的DA神经元AMPAR和NMDAR电流（上图）和AMPAR/NMDAR比值（下图）（每组n=6–8；KO-I +无菌基质基线水平 vs. 社交互动后：t = 0.9717 ， P > 0.9999；基线水平下KO-I +无菌基质 vs. KO-I+BH4：t = 0.2975 ， P > 0.9999；KO-I +无菌基质社交互动后 vs. KO-I + BH4基线水平：t = 0.7109 ，P> 0.9999； KO-I + BH4基线水平 vs. KO-I + BH4社交互动后：t = 4.322 ， P = 0.0015；单因素方差分析 ， F3,23=9.125 ， P = 0.0004） 。 （K-L）在动物三箱社交自由探索实验的习惯化阶段评估的BH4处理小鼠的自发活动水平（每组n=13–14；K ， 总距离：WT-I +无菌基质 vs. KO-I +无菌基质：t = 4.763 ， P < 0.0001；WT-I +无菌基质 vs. KO-I + BH4：t = 6.833 ， P < 0.0001；KO-I +无菌基质 vs. KO-I + BH4：t = 1.943 ， P= 0.1784；单因素方差分析 ， F2,38=24.66 ， P < 0.0001；L ， 平均速度：WT +无菌基质 vs. KO-I +无菌基质: t = 4.827 ， P < 0.0001；WT +无菌基质 vs. KO-I + BH4: t =6.853 ， P < 0.0001；KO-I +无菌基质 vs. KO-I + BH4: t = 1.898 ， P = 0.1961；单因素方差分析 ， F2,38=24.90 ， P < 0.0001） 。 直方图为均值±标准误 。 也可参见图S6和S7 。讨论
我们知道个体生理学和行为学的许多方面都会受到宿主基因组和微生物组的极大影响 。 迄今为止 ， 人们都单独的关注宿主基因或微生物基因对小鼠行为表型的影响 。 鉴于我们不仅受自身基因影响 ， 而且受微生物及其相互作用的影响 ， 因此了解特定神经系统疾病的症状是由宿主基因变异对脑功能的直接影响引起的 ， 还是由宿主脑-肠-菌轴的改变引起的 ， 这一点至关重要 。 我们发现不同的适应不良行为有着不同的病因 。 具体地说 ， 使用7种独立的方法（同笼饲养法、分离实验、粪菌移植到GF小鼠、选择性罗伊氏乳杆菌干预、选择性BH4治疗、催产素治疗和SPRi3治疗）以及微生物组基因和扩增子测序分析 ， 我们提供了支持同样结论的证据 ， 即在神经发育障碍基因的小鼠模型中 ， 社会行为表型由肠道微生物组决定 ， 而动物的自发活动水平则由宿主等位基因直接调节 。 Cntnap2 -/-小鼠都能够选择性地改善其社交缺陷 ， 这表明微生物恢复社会行为的时间窗很宽 。 此外 ， 利用非特异性代谢组学分析 ， 我们还证明罗伊氏乳杆菌能促进宿主内源性BH4合成途径 ， 并且证明了在不进行任何微生物干预下 ， 将BH4直接给药到动物肠道后也能改善小鼠社会行为和突触功能的缺陷 ， 但是对自发活动水平没有任何影响 。 在今后的实验中 ， 确定其他产生或诱导BH4产生的细菌种类并检验它们是否能够促进社会行为将是一件有趣的事情 。 此前 ， 我们已经证明 ， 罗伊氏乳杆菌通过迷走神经和催产素系统向大脑发送信号并调节社会行为 。 更具体地说 ， 手术切断迷走神经或抑制DA神经元中的催产素受体 ， 都会阻止罗伊氏乳杆菌介导的亲社会效应 。 有趣的是 ， BH4 已被证明能增加大鼠体内的催产素释放 ， 而我们发现与无菌基质处理的KO-I小鼠相比 ， BH4不能改善用选择性催产素受体拮抗剂处理的KO-I小鼠的社交缺陷（图S6F和6G） 。 今后的实验将检验BH4的特异性作用以及其作用是否由迷走神经介导 。 最后我们认为 ， BH4的发现特别有趣：因为在对人类的研究中表明 ， BH4治疗可以改善自闭症患者的一些临床症状 ， 包括社会行为相关症状 。 此外 ， 我们的发现也表明 ， 在行为神经科学中对行为的研究时考虑到微生物的作用是极其重要的 。 毫无疑问 ， 控制基因组和微生物变量的一致应该匹配对照的金标准 。 然而 ， 正如我们在研究-/-小鼠的社会行为中发现的那样：如果微生物群是一个作用因素 ， 一些表型可以由于共同居住条件而被掩盖 。 事实上 ， 这些发现提出了一种有趣的可能性 ， 即在疾病的其他遗传模型（如糖尿病、癌症、免疫、病毒感染、神经系统疾病）中看到的表型可以由宿主基因、微生物组的变化和/或它们的相互作用导致 。 因此 ， 在未来的实验中 ， 有必要考虑到全基因组的复杂性 ， 以便充分了解不同行为的病因 。 考虑到以前未考虑的变量 ， 如肠道微生物组成、实验动物繁育方案和宿主微生物群的相互作用 ， 今后的研究不仅应提高结果的可重复性 ， 还应提高该研究的价值及其在神经系统疾病不同动物模型治疗中的潜力 。 最后 ， 鉴于目前遗传神经疾病发病以大脑为中心的研究观点 ， 我们相信我们的研究结果拓宽了我们对基因突变如何导致行为异常的理解 。 此外 ， 这些证据也证明 ， 靶向针对与大脑和肠道微生物进行干预 ， 可充分有效地逆转与某些神经系统疾病相关的核心症状 。 局限性

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