肺癌免化疗：现实 OR 梦想
靶向及免疫治疗时代 ， 细胞毒类药物一直是肺癌患者一线标准治疗或基础治疗 ， 但由于其疗效十分有限(以铂类药物为基础的一线化疗仅为6个月左右) ， 且不良反应相对较大 ， 因此 ， 肺癌的“去化疗”一直都是极具吸引力的探索方向 。 好在 ， 随着现代肿瘤学的进步 ， 我们有了靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等全新的治疗手段 。 但即使有这些手段的加持 ， 我们能真正做到去化疗吗？ 小张认为 ， 在肺癌治疗领域 ， 除了ALK这条通路真正做到了“去化疗”外 ， 其他驱动突变及突变阴性的患者 ， 化疗只能说被边缘化 ， 还难以真正做到去化疗 ， 尤其是在驱动基因突变阴性的患者中 ， 化疗甚至仍然是基础治疗选择 。
一、突变阳性患者之所以在ALK这条通路可以实现去化疗 ， 最重要的原因是这条通路有了众多高效的TKI类药物选择 ， 并且这些药物形成了一代——二代——三代的无缝接力 。 现在 ， 以TPX-0005为代表的四代药物已经处于临床前研发中 ， 从而继续延长这一接力赛 。 目前 ， 在ALK这条通路 ， 经过不同TKI类药物治疗后 ， 患者的中位OS已经达到7年左右 。 在ALK这条通路 ， 免化疗已基本实现 。而在EGFR、ROS1及RET融合等领域 ， 我们朝着免化迈出了一大步 ， 但离最终目标还有很长的路程 。 可能有读者会问 ， 在EGFR这条通路 ， 我们也有一代、二代和三代药物可以应用 ， 为什么还是难以做到免化疗呢？首先 ， 在EGFR这条通路 ， 一代、二代和三代药物之间并没有像ALK通路那样形成一个成熟的续贯治疗策略 ， 换言之 ， 一代药物耐药后 ， 使用二代药物基本上是无效的 ， 应当使用三代药物 ， 但三代药物也不是每一位患者都有机会接受 ， 而是携带继发性T790M突变的患者才有机会接受治疗 ， 而这部分患者的比例仅有30%-50%而已 ， 这与ALK这条通路是完全不一样的 ， 因此 ， 在EGFR这条通路 ， 患者即使接受了充分的靶向药物治疗 ， 中位OS仅为40-45个月 ， 离5年的中位生存时间这一标志性的大关还有一定的距离 。
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FLAURA 研究的中位 OS为了提高一代药物疗效 ， 联合治疗应运而生 ， 此时 ， 化疗作为一种“百搭”手段 ， 又重新登上一线治疗的舞台 。 JMIT研究发现 ， 在一代TKI治疗的基础上进一步联合培美曲塞单药 ， 患者的中位PFS由10.9个月延长至15.8个月 ， 而如果在此基础上进一步联合含铂双药化疗 ， 患者的中位PFS可以由单药的11.17个月延长至20.93个月 ， 几乎翻了一倍 ， 更重要的是 ， 联合化疗的OS也得到了明显提升 ， 两组分别为38.8个月和50.9个月 。 在这种情况下 ， 一线联合化疗的治疗策略得到很多专家的认可而在临床引用 。
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JMIT 及 NEJ-009 研究的中位 PFS为何在EGFR这条通路 ， 一代药物可以联合化疗 ， 而在ALK这条通路却不存在这种研究呢？因为犯不上 。 熟悉肺癌的业界同行应该知道 ， 一代、二代和三代EGFR-TKI一线应用的中位PFS分别是10个月、14个月和18个月左右 ， 每一次更新 ， 患者疗效并不是突飞猛进的提高 ， 而一代药物联合化疗 ， 患者的中位PFS可以达到16-18个月 ， 甚至超过20个月 ， 在数值上已经接近三代药物 ， 因此 ， 而患者一代药物进展后 ， 仍有一定的机会接受三代药物 ， 因此 ， 即使联合化疗 ， 付出一部分安全性代价 ， 是完全值得的；但是 ， 反观ALK这条通路 ， 一代药物克唑替尼的中位PFS仅为10-11个月 ， 而升级到二代药物后 ， 患者的中位PFS已经超过25个月 ， 翻了一倍还不止 ， 而升级到三代药物后 ， 基于模型估计的中位PFS更是接近35个月 ， 和一代药物相比是天壤之别 。 在一代ALK-TKI的基础上联合化疗 ， 疗效可能超过二代和三代药物吗？很难 ， 如果效果不满意 ， 还要付出安全性代价 ， 值得吗？临床医生很难接受这样的策略 。 况且同样都是一代TKI ， ALK通路的克唑替尼替尼毒性要强于EGFR通路的埃克替尼、厄洛替尼或吉非替尼 ， 两者3度及以上不良反应发生率分别为50%和35%左右 ， 这情况下 ， 一代药物的ALK—TKI联合更加不是一个合理的选择 。而在其他少见突变通路 ， 为什么也难以实现免化疗呢？因为疗效虽好 ， 但选择太少 。 以RET融合为例 ， 虽然Loxo-292及BLU-667效果良好 ， 中位PFS接近18个月 ， 但药物进展后 ， 还有其他的治疗药物吗？没有 ， 患者能选的只有化疗 ， 一旦患者没有了高效的靶向治疗选择 ， 就意味着后续的治疗会比较棘手 ， 患者的整体预后也会更差 。因此 ， 在携带驱动基因突变的这部分患者中 ， 要想实现免化疗 ， 两个前提必不可少：其一是选择多且高效 ， 其二是药物之间可形成无缝衔接 。 EGFR通路不满足第二条 ， 而RET及ROS1融合等少见通路则不满足第一条 。 只有在ALK通路 ， 具备“天时地利人和” ， 率先实现免化疗 。二、驱动突变阴性：曙光初现 ， 但任重道远KeyNote-024研究率先为驱动突变阴性的患者提供了去化疗的治疗策略 ， 从更新后的数据来看 ， 患者一线接受K单药治疗的中位OS为26.3个月 ， 而对于这部分患者 ， 联合化疗则存在争议 。 目前 ， 前瞻性临床研究正在进行中 ， 而从回顾性研究的数据来看 ， 一线联合化疗可以给患者带来更好的生存获益 。 而且 ， 在ASCO等指南中 ， 对于PD-L1≥50%的患者 ， 联合化疗同样是一个治疗选择 。 因此 ， 在PD-L1≥50%的这部分患者中 ， 勉强只能是在一线治疗领域部分去化疗 。 而对于比例更多的PD-L1＜50% ， 包括1-49%和＜1%的患者 ， 联合化疗则是一线标准治疗 。 因此 ， 细胞毒类药物在这部门患者中仍然占有重要地位 。
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