不同来源干细胞治疗卵巢早衰机制的研究进展
卵巢早衰(POF)是妇科常见的一种内分泌疾病 ， 目前认为POF的发病与化疗药物损伤、自身免疫功能、 遗传、代谢异常等有关 。 激素替代治疗虽可改变一些临床症状 ， 但不能有效恢复卵巢功能和生育能力 ， 还可能带来 明显不良反应 。
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近年来大量研究表明 ， 各种组织来源的间充质干细胞(MSC)及其分泌的细胞因子和外泌体主要通 过改善卵巢组织微环境、免疫调节、促进卵泡发育或分化为颗粒细胞 ， 恢复POF者的卵巢功能及生育能力 。
现就不同来源MSC治疗POF作用及机制研究进展综述如下 。
MSC治疗PoF的可行性
研究显示 ， MSC可通过上调Treg细胞、 提高抗炎因子分泌、下调致炎因子水平 ， 发挥免疫调节作用 。 特定条件下 ， MSC可以定向诱导分化为三个不同胚层的细胞如成骨细胞、成软骨细胞、脂肪 细胞、神经细胞和肝细胞等 。
因此 ， MSC被用于治疗类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、糖尿病、肝硬化、肺纤维化和心肌梗死、退行性疾病(脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病)等 。
但MSC诸多的共同特性 ， 使其成为临床治疗POF的理想制剂的候选者 。
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骨髓MSC治疗POF的作用及机制
近年来 ， 较多的研究报道了骨髓MSC治疗POF的良好效果 。 将骨髓MSC以4×10^6个细胞／kg腹腔注射到环磷酰胺诱导的POF大鼠 ， 或经尾静脉注射至顺铂诱导的POF大鼠体内 ， 骨髓MSC均可以很快迁移、归巢到受损的卵巢 ， 通过降低DNA损伤和减少卵泡凋亡来保护化疗引起的性腺毒性 ， 加速卵巢组织的修复 。
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骨髓MSC作用机制涉及miR-2l／PTEN／P13K／Akt信号途径 。
羊水干细胞(AFSC)治疗POF的作用及机制
将AFSC移植到化疗诱导POF的小鼠体内 ， 免疫荧光和免疫组化结果均显示 ， 人特异性 细胞核抗原和卵泡刺激素受体(FSHR)主要表达在 卵母细胞周围 ， 说明AFSC分化为颗粒细胞 。 AFSC 移植后POF小鼠卵巢组织中AMH表达上调 ， 后者 可以通过抑制FSH ， 抑制过多的卵泡募集 ， 控制原始卵泡形成 ， 说明AFSC既可以直接分化为颗粒细胞促进卵泡的形成 ， 也可以通过上调AMH表达 ， 间接恢复POF小鼠卵巢储备功能 。
羊水干细胞则通过其外泌体中富含miR．146a和miR． 10a下调促凋亡蛋白表达；羊膜MSC高表达Nanog ， 可启动JAK／STAT信号 ， 提高HGF等多种细胞生长因子或抗凋亡蛋白Bcl-2水平 。
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羊膜MSC(AMSC)治疗POF的作用及机制
AMSC可以分泌大量的I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型胶 原 ， 这些胶原可以使AMSC在POF小鼠体内存活更 长的时间 ， 提高AMSC的治疗效果 。 AMSC也高表 达转录因子OCT4和Nanog ， 后者通过JAK／STAT信 号通路提高生长因子如骨保护蛋白、HGF、BDNF、 TGF-B2、EGF和FGF-7 ， 趋化因子如MCP-3、MCP-2、 MIP-3一仅、GCP-2、ENA-78和LIF的表达 ， 促进颗粒细胞增殖 ， 恢复损伤卵巢功能4 。
【不同来源干细胞治疗卵巢早衰机制的研究进展】羊膜MSC高表达Nanog ， 可启动JAK／STAT信号 ， 提高HGF等多种细胞生长因子或抗凋亡蛋白Bcl-2水平 。
胎盘源性MSC(PMSC)治疗POF的作用及机制
有研究报道 ， PMSC移植可以明显改善透明带糖蛋白3(ZP3)诱导的POF小鼠高促性腺激素、低雌激素血清水平 ， 促进卵泡发育 ， 抑制过多卵泡闭锁和颗粒细胞凋亡 ， 提高卵巢储备能力 。
PMSC的作用机制可能涉及PMSC分泌多种细胞因子 ， 减少窦前卵泡和囊状卵泡中颗粒细胞凋亡 ， 而颗粒细胞分泌的多种细胞因子则通过TGF—p／Smad信号通路 ， 上调AMH的表达 ， 后者抑制原始卵泡募集和卵泡发育 ， 避免原始卵泡池过早耗竭 ， 改善卵巢储备能力 ， 恢复POF卵巢功能 。
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脐带MSC(UCMSC)治疗POF的作用及机制
静脉注射uCMSC至环磷酰胺诱导的POF小鼠 ， 能明显减少颗粒细胞凋亡 ， 增加卵泡数量 ， 提高雌激素水平 ， 有效恢复卵巢功能 。
脐带MSC作用机制主要为旁分泌多种细胞因子及外泌体 ， 上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达 ， 下调促 凋亡蛋白表达 ， 增加DNA修复酶PARP表达 。
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