当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择( 四 )
3年无进展生存期为31% ， 5年疾病特异性生存期为60% ， 显示了该方法的潜在有效性22 。 此外 ， 越来越多的证据表明 ， 局部放疗偶尔会诱导全身效应 ， 导致非辐照病变的反应(远隔效应) ， 而这种效应在联合免疫检查点抑制剂治疗时更为常见 。 这种现象涉及到抗原递呈细胞通过呈递肿瘤抗原(因辐射而死亡的肿瘤细胞释放的)来激活肿瘤引流淋巴结中的T细胞 ， 从而诱导全身抗肿瘤免疫机制 。 激活的T细胞会在被辐射的病灶和其他地方抵抗肿瘤细胞 。 此外 ， 放疗(在临床前模型中)已被证明可上调PD-1和PD-L1表达 ， 进一步加强了局部治疗和使用抗PD-1或PD-L1抑制剂继续治疗的理论基础23 。
在特定的临床场景下进展后的治疗
当患者由于毒性 ， 特别是由于免疫相关不良事件而提前停用免疫检查点抑制剂而导致疾病进展时 ， 最好的治疗方法可能包括重新使用免疫检查点抑制剂 ， 这取决于毒性的类型和严重程度 。 如果毒性是心脏病或神经学的 ， 免疫检查点抑制剂不应恢复 。 对于其他毒性 ， 应逐个病例来考虑重新挑战 。 研究表明 ， 超过半数的这些患者可能有复发或新的免疫相关不良事件 。 值得注意的是 ， 所有研究都试图确定免疫相关不良事件复发的预测因素 ， 但没有一致的预测因素出现 。
当患者在完成免疫检查点抑制剂疗程后进展时 ， 重新挑战免疫检查点抑制剂或给予化疗或靶向治疗的挽救性治疗可能是合适的 。 再挑战可能会恢复肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性 ， 因为记忆T细胞会增殖杀伤肿瘤 。
当患者接受免疫检查点抑制剂进展后没有停止使用免疫检查点抑制剂时 ， 通常考虑采用挽救性治疗(化疗 ， 或靶向治疗 ， 或两者兼用)或参与临床试验 。 免疫检查点抑制剂治疗在治疗期间进展的患者应该只在临床试验环境中考虑 。 事实上 ， Fujita和他的同事们24并没有显示出这种方法有什么好处 。 在他们的回顾性分析中 ， 他们评估了18例晚期非小细胞肺癌患者在使用之前的PD-1抑制剂(NIvolumab、Pembrolizumab或两者都使用)治疗后 ， 接受PD-L1抑制剂Atezolizumab ， 其中7例患者在使用之前的免疫检查点抑制剂后出现部分应答 ， 5例患者病情稳定 。 当使用Atezolizumab治疗时 ， 获得完全缓解或部分缓解的患者比例为零 ， 39%的患者病情稳定 ， 61%的患者病情进展 。
免疫治疗后的挽救性治疗
治疗方法的选择需要考虑很多因素 。 由于相关研究大多是回顾性分析和病例系列 ， 这本身就受到选择偏倚的限制 ， 因此关于最佳治疗、正确测序以及由于免疫治疗协同效应用于挽救性治疗改善的潜力的数据不足 。 由于免疫治疗的半衰期较长(如NIvolumab的半衰期为12 - 20天) ， 终止免疫检查点抑制剂后使用细胞毒性或靶向治疗实际上可能是同时治疗25 。
值得注意的是 ， 这种事实上的同时治疗可能导致主要的毒性反应 ， 因此研究Nivolumab加克唑替尼或伊匹单抗加BRAF抑制剂—vemurafenib的初步研究由于严重的肝毒性而中止 。 在免疫检查点抑制剂治疗后 ， 支持使用化疗的机制假定包括骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞的消除 ， 诱导共刺激分子的表达 ， 增强抗原呈递和处理 ， 以及诱导免疫原性肿瘤细胞死亡 。
研究表明 ， 免疫治疗后的化疗和靶向治疗对不同类型的肿瘤都有疗效 ， 包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌（Table 4） 。 此外 ， 几个正在进行的2期和3期临床试验正在研究免疫治疗真正进展后的治疗(NCT03976375 ， NCT03938337, NCT02710253) 。
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Tble 4免疫治疗后的挽救性治疗(化疗或化疗联合靶向治疗)的研究和病例系列的临床结果
关于免疫治疗后补救性治疗的大部分数据是在非小细胞肺癌(表4) ， 这些数据表明免疫治疗后使用化疗比之前没有接受免疫治疗（即直接使用化疗）更有效 。 作为二线研究的Phase2和Phase3的研究,单药化疗相关的客观反应率7 9%,中位无进展生存2.5 3个月,而一个回顾性分析28个病人显示化疗管理作为三线PD-1抑制剂治疗进展后使用(主要是nivolumab) ， 客观反应率为39%,中位无进展生存4·7个月26 。
补救性化疗与免疫治疗协同作用的证据来自一项回顾性研究 ， 比较了免疫治疗后化疗(给与一线至五线的治疗)与免疫治疗前最后化疗的客观应答率 。 该研究包括73例患者 ， 其中63例(86%)在免疫治疗前后均接受了化疗 。 与免疫前治疗相比 ， 免疫后化疗的客观缓解率显著更高(53.4 % vs 34 9%;p= 0.03)27 ， 不同化疗方案的客观缓解率差异有统计学意义 。 值得注意的是 ， 在免疫治疗前后给予化疗 ， 中位无进展生存期没有观察到显著差异 。
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