当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择
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【当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择】免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变 。 免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制 ， 从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞 。 大约十年前 ， 第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用 ， 免疫疗法时代就开始了 。 这种治疗方法与不同类型的反应相关 ， 包括假进展(即 ， 通过放射学证实肿瘤负担增加 ， 但不伴有临床恶化表现)和超进展(即 ， 由于免疫治疗而导致疾病快速进展) 。
近期发表在Lancet Oncol（IF,33.8）上的一篇综述1重点介绍免疫治疗进展的患者的治疗方法 。 回顾了与免疫治疗相关的不同类型的临床反应 ， 并描述了针对这一人群的治疗选择 。
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背景介绍
免疫疗法的目标不是针对肿瘤本身 ， 而是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制 ， 从而允许免疫系统瞄准并杀死癌细胞 。 免疫疗法时代始于2011年 ， 当时FDA批准了首个免疫检查点抑制剂ipilimumab ， 这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体2 ， 随后又批准了另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和Nivolumab). 这三种抑制剂最初都被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤 。 其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症 ， 包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌 。 因此 ， 免疫治疗在肿瘤临床中的应用越来越广泛 。
免疫治疗与独特的反应类型相关 ， 如假性进展、超进展、长时间的反应 ， 以及停药后持续的疾病消退 。 这些反应模式不同于在化疗中观察到的典型反应 ， 并不完全符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的评价工具 ， 并且与临床治疗决策相关 。 在这篇综述中 ， 评估了与免疫治疗相关的不同类型的反应 ， 并描述了表现出这种反应的患者的相关治疗方案 。
观察免疫治疗的反应事件
研究和实践表明 ， 免疫检查点抑制剂反应可能会延迟 ， 临床或放射证据一般在治疗开始后3个月内出现 ， 而且反应可能是非典型的(比如 ， 假性进展、分离性反应或超进展) 。 此外 ， 不良事件可能被误诊为疾病进展（例如 ， 肺泡内纤维炎性结节和结节病肉芽肿等） 。 这些过程中的每一个都应被临床识别 ， 并根据识别出的反应进行治疗 。
假性进展
虽然假性进展还没有统一的定义 ， 但它通常被描述为由于治疗有效而引起的肿瘤生长 ， 而不是真正的疾病进展3 。 因此 ， 假性进展可能包括肿瘤大小的暂时增大 ， 新的病变 ， 或两者都有(由影像学证明) ， 不伴有临床恶化 ， 随后出现疾病稳定和反应 。 假性进展可以是早期(接受治疗的第一个12周内)或延迟(治疗后12周) 。 这种现象可能是由于炎症细胞浸润到肿瘤 ， 或由于免疫治疗产生的水肿或坏死（Fig 1） 。 鉴别假进展和真进展的新方法涉及影像学 。 在一项涉及5名黑素瘤脑转移患者的小型回顾性研究中 ， PET被证明可以区分假进展(低示踪剂摄取)和真进展(高示踪剂摄取)4 。
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Fig 1 治疗前肿瘤 ， 假性进展 ， 超进展示意图
假性进展 ， 靶向和浸润肿瘤微环境中的CD8+T细胞 ， 肿瘤坏死 ， ctDNA降低
超进展 ， 肿瘤进展加速 ， 并且ctDNA升高
另一种新兴的方法涉及液体活检 ， 监测KRAS突变的染色体不稳定性的变化 ， 或者量化循环肿瘤DNA (ctDNA) ， 在假性进展的情况下 ， 循环肿瘤DNA已被证明减少(图1)5 。 然而 ， 到目前为止 ， 这些方法都没有被证实区分假进展和真正进展 。
目前的RECIST指南不足以区分使用免疫治疗的癌症患者的假进展和真进展 。 针对这个问题 ， 引入了新的指南——免疫治疗RECIST (iRECIST) ， 基于RECIST1.112但是包括了疾病进展随后肿瘤退缩的定义（Table 1）6 。
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Table 1 RECIST 1.1响应结果与iRECIST响应结果的定义
iUPD= 免疫性未证实的疾病进展；iCR=免疫完全反应；iPR =免疫部分反应；iSD=免疫疾病稳定
因此 ， 根据RECIST 1.1的标准定义为疾病进展（病灶直径综合增加＞20%）的话 ， 根据iRECIST标准不能确定为疾病进展 。 然而 ， 需要在4-8周后的下一次评估中确认疾病进展 ， 只有此时确认进展才会成为免疫证实的进展性疾病 。 鉴别假进展具有相当大的临床意义 ， 因为它对于避免出现假进展的患者过早终止免疫治疗是至关重要的 。 相反 ， 对于真正进展的患者 ， 改变治疗方式是很重要的（Fig 2） 。 考虑到假进展发生率低 ， 对于临床状况改善且对免疫治疗耐受良好的患者 ， 应讨论RECIST 1.1定义的进展后的治疗 。
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