当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择( 三 )
目前还缺乏对超进展的生物学解释 。 小鼠模型研究(包括来自非小细胞肺癌患者的异种移植模型)表明 ， 抗PD1抗体的结晶片段结构域和特定肿瘤相关巨噬细胞上的Fc受体之间的相互作用 ， 导致它们重新编程 ， 形成更具攻击性的致癌行为19 。 尽管数据短缺 ， 免疫检查点抑制剂联合化疗可以降低超进展率 ， 因为这些治疗可能有助于消除肿瘤免疫逃逸通道 。 人体的研究数据非常稀少 。
2019年的一项研究评估了来自接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预处理肿瘤样本 ， 发现MPO+髓系细胞与超进展直接相关 ， PD-L1表达与超进展呈负相关19 。 另一项研究比较了进展期胃癌患者Nivolumab治疗前后的肿瘤样本 ， 结果显示 ， 在超进展患者中 ， Nivolumab治疗增加了肿瘤浸润性增殖(Ki67+)效应调节T细胞（Treg） ， 而非超进展期患者则Treg细胞减少20 。
这种扩大的Treg细胞群可能会抑制肿瘤反应性PD-1+效应T细胞 ， 因此它的减少可能会预防或治疗超进展20 。 虽然需要对超进展机制进行进一步研究 ， 但综合数据表明 ， 超进展是一种与免疫检查点抑制剂治疗相关的真正的免疫现象 ， 而不仅仅是一种侵袭性疾病 。 无论如何 ， 从临床的角度来看 ， 很明显 ， 一些患者在接受免疫治疗后会出现快速的临床加重 ， 这可能与明显较短的总生存期有关 。 于这些患者 ， 应考虑停止免疫检查点抑制剂治疗并转向其他疗法 ， 或参与临床试验 。
不良反应被误解为疾病进展
免疫检查点抑制剂治疗与广泛的免疫相关不良事件相关 。 已发表的病例报告描述的免疫相关不良事件可能被误解为疾病进展 。 Pradère和他的同事报道了两名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者 ， 他们出现了多个肺结节 ， 最初被认为是转移 ， 直到肺活检显示肺泡内纤维炎性结节 。 同样 ， Rambhia和他的同事报告了55名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者(78%患有黑色素瘤) ， 他们随后出现了类似疾病进展的结节样肉芽肿 。 结节样肉芽肿最常见累及淋巴结、肺和皮肤 。 最终 ， 结节样肉芽肿通过活组织检查得到证实 ， 并通过停用免疫检查点抑制剂和使用免疫抑制剂治疗(伴或不伴类固醇)进行治疗 。 值得注意的是 ， 仅有少量的事件报出免疫相关不良反应像疾病进展 ， 对于这些现象应谨慎解读 。
真正进展后的治疗
在免疫治疗的真正进展后 ， 与治疗相关的几个方面还没有完全阐明 ， 因为目前的证据是缺乏的 。 真正进展后最好的治疗方法依赖于进展的类型（比如 ， 寡进展或者广泛疾病转移） ， 是由于原发性或获得性耐药导致的进展 ， 免疫检查点抑制剂是否因毒性或疾病进展而提前停用 ， 进展是在治疗期间还是治疗结束后发生的 ， 以及患者之前的治疗方式 ， 以及与患者相关的因素 ， 如年龄和并发症等等都需要考虑 。
进展后的治疗以及原发 vs 获得性耐药
对免疫检查点抑制剂的耐药性可以是原发或获得性耐药 ， 这发生在对免疫检查点抑制剂的初始反应之后 。 原发性和继发性抵抗都可能是由于适应性免疫抵抗(即癌症被免疫系统识别 ， 但适应免疫攻击的机制) ， 并受到肿瘤的内在和外在因素的影响 。 Chen和Mellman21提出了一个免疫表型的框架 ， 可以帮助定制治疗的组合策略 ， 以克服免疫抗性 。
例如“免疫荒漠”型 ， 患者的耐药机制包括 ， 没有启动免疫反应（比如 ， 肿瘤抗原没有被免疫识别） ， 没有T细胞启动 ， 可能会有益于联合化疗 ， 放疗 ， 靶向治疗 ， 和其他的免疫检查点抑制剂；如果是“免疫排除”型 ， 抵抗的机制包括基质因素如机械障碍,血管因素,或免疫抑制趋化因子状态 ， 可能受益于与抗间质和抗血管生成药物的联合策略 。 具有“免疫炎症”型的患者 ， 其耐药机制包括耗竭的T细胞、抑制性细胞、细胞因子或替代检查点 ， 可以受益于与其他免疫检查点抑制剂或免疫调节剂的联合策略 。 一些研究表明 ， 两种免疫检查点抑制剂联合治疗 ， 一种免疫检查点抑制剂单独加靶向治疗 ， 或一种免疫检查点抑制剂结合靶向治疗和化疗可能预防原发性耐药 。
寡进展之后的治疗
当患者经历一个最初成功的治疗后疾病进展（部分响应或持续几个月的疾病稳定） ， 仅限于一个或几个点的进展（例如 ， 寡进展） ， 治疗方法可能包括继续使用免疫检查点抑制剂和使用局部疗法（如 ， 手术、消融、立体定向消融放射治疗）来治疗这些进展的病灶 。 一项回顾性研究调查了52例转移性黑色素瘤患者 ， 他们接受了免疫检查点抑制剂作为单一药物或联合治疗 ， 并出现寡进展(1至3个位点) ， 然后通过局部治疗进行管理 。
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