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华西医院研究：绝经后骨质疏松症和骨髓脂肪组织有何关联？


作者：ClinicalKey临床精钥
绝经后骨质疏松症（Postmenopausal osteoporosis, PMOP）是最常见的骨质疏松类型 ， 以骨密度（Bone Mineral Density, BMD）降低、骨微结构崩解、骨脆性增加和易骨折为主要特征 。 随着全球人口的老龄化 ， PMOP的发病率急剧上升 ， 全球约50％的绝经后妇女受到骨质疏松症的影响 ， 而骨质疏松症患者中骨折的患病率高达40％ 。
越来越多的证据表明 ， 骨髓脂肪组织（Marrow Adipose Tissue, MAT）的异常扩增在PMOP的发生和发展中起着至关重要的作用 。 而且 ， MAT 是公认的内分泌器官 ， 通过脂肪因子和细胞因子的分泌来调节骨骼的重塑 。 尽管MAT的增加与骨密度降低和 PMOP 骨折相关 ， 但是 MAT与骨代谢之间的详细的作用机制尚不清楚 。
在爱思唯尔（Elsevier）旗下全医学信息平台ClinicalKey进行检索发现 ， 在前沿基础科学领域期刊Cytokine and Growth Factor Reviews上刊登了一篇来自四川大学华西医院的综述文章 ， 对激素缺乏条件下 MAT 的扩张与骨代谢之间的关系进行了全面的探索理解 ， 并将为 PMOP 的潜在治疗靶点提供新的见解 。 该综述从以下几个方面进行了介绍：
绝经后骨质疏松症（PMOP）的发病机制
骨髓脂肪组织（MAT）的发展与结构
MAT扩展对PMOP的影响
靶向 MAT的抗骨质疏松疗法
绝经后骨质疏松症（PMOP）的发病机制
雌激素缺乏：生理状态下 ， 雌激素可保护成骨细胞免于凋亡 ， 并增强成骨细胞的增殖、成熟和骨化作用 ， 通过各种信号通路维持骨的形成 。 但是 ， 雌激素缺失后这种骨的保护作用消失 ， 促进破骨细胞的生成和骨吸收 ， 同时通过多种机制抑制破骨细胞的凋亡 。
炎症：雌激素可通过下调T淋巴细胞和其他细胞炎性细胞因子来抑制破骨细胞的形成 ， 而雌激素缺乏会增加T细胞的活性 ， 上调某些炎症细胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α） ， 增强破骨细胞生成和骨吸收 。
氧化应激：绝经后雌激素撤退 ， 可触发氧化应激反应 。 在OVX（ovariectomy ， 双卵巢切除)动物和绝经后的妇女中均会发生氧化还原失衡 ， 过量的活性氧（reactive oxygen species ， ROS）可增加破骨细胞的活性并在OVX和衰老小鼠中通过诱导细胞凋亡而降低成骨细胞的寿命 。
MAT 扩展：大量的临床和基础研究表明 ， 在绝经后妇女和OVX动物模型中 ， MAT含量的增加与骨量的下降有关 。 但是 ， 补充雌激素可导致缺乏雌激素的人和小鼠的骨髓脂肪减少和骨量改善 。 表明 ， MAT参与了由雌激素撤退引起的骨质流失 。
因此 ， PMOP的发展存在两个主要失衡：


1.成骨细胞和破骨细胞的解耦骨重塑

2.骨脂失衡


华西医院研究：绝经后骨质疏松症和骨髓脂肪组织有何关联？
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图1 绝经后骨质疏松的病理机制
骨髓脂肪组织（MAT）的发展与结构
出生前 ， 骨髓腔中主要是红骨髓 ， 具有活跃的造血功能且不含脂肪 。 出生后 ， MAT随着年龄的增长 ， 从四肢的远端到近端逐渐聚集到躯干 ， 然后逐渐向心堆积 ， 红骨髓逐渐被富含脂肪细胞的黄骨髓所替代 ， 这种红黄转换在整个生命中持续发生 。
通常 ， 人的MAT量在25岁左右趋于稳定 ， 约占健康成年人骨髓体积的50％–70％以及脂肪组织总量的10％ 。
MAT存在两种不同的亚型：
组成性骨髓脂肪组织（Constitutive Marrow Adipose Tissue, cMAT）：cMAT分布于胫骨远端和尾椎 ， 脂肪骨髓较多 ， 出生后不久即发育 ， 此后几乎无法诱导 。
调节性骨髓脂肪组织（regulated marrow adipose tissue, rMAT）：rMAT散布在股骨远端、胫骨近端和腰椎之间 ， 富含造血的红骨髓 ， 出现的时间相对较晚 ， 并且在整个生命中不断变化 。
MAT扩展对PMOP的影响
由雌激素撤退引起的MAT扩张具有双重作用 ， 包括抑制骨形成和促进骨吸收 ， 这破坏了骨骼的稳态并导致骨质流失 。
作为内分泌器官的MAT可以通过其内在特性和对造血功能的间接调节来影响骨骼重塑 。 直接而言 ， MAT脂肪细胞通过生成外泌体 ， 驱动成骨细胞转分化为脂肪细胞表型 。
促脂肪形成的转录因子PPARγ、C/ EBPβ、C/ EBPδ影响破骨细胞分化的上游信号并诱导破骨细胞生成 。
骨髓脂肪细胞（Bone Marrow Adipocytes, BMA）分泌的FFA、chemerin、sRFP-1、炎性细胞因子、RANKL和DPP4可以抑制成骨作用 ， 促进脂肪生成和破骨细胞生成 ， 从而导致骨质流失 。 （图2）

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