PROTAC之后：期待溶酶体降解技术的突破( 二 )
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图片来源：文献[3]
但是自噬过程步骤多且极其复杂 ， 影响因素会非常多 ， 因此稳定性较差 。 除此之外 ， S-鸟苷酸诱导的K63泛素化 ， AUTAC是否会出现脱靶效应以及在体内的效果如何等方面都还需深入研究 。
4、ATTEC
鲁伯埙教授团队[4]基于自噬通路 ， 采取招募胞浆微管相关蛋白轻链3(Microtubule-associatedprotein light chain 3 ， LC3)的方式 ， 建立了AUTAC 。 亨廷顿病 (Huntington’s disease ， HTT dieases ， HD) 是一种遗传性神经退行性疾病 ， 目前已有研究表明突变的HTT蛋白 (mHTT) 是HD 的主要病因 。 该团队利用小分子微阵列的方法 ， 筛选到能够同时结合mHTT和LC3 ， 但不与野生型相互作用的ATTEC分子（如下图所示） 。 ATTEC在结合LC3后定位至自噬泡并将mHTT包入自噬体内 ， 最终将其降解 ， 而与此同时野生型并未受影响 。
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图片来源：文献[4]
展望
近几年兴起的基于溶酶体降解途径的CMA、LYTAC、ATTEC、AUTAC降解方法虽然在靶蛋白的降解上为我们提供了全新的思路 ， 进一步扩展了TPD药物的靶点蛋白范围 。 但是 ， 招募溶酶体途径的相关元件的具体机制仍未完全掌握 ， “劫持”细胞溶酶体降解途径是否会对机体造成影响尚不明确 ， 因此 ， 基于溶酶体途径的TPD药物还有很长的路要走 ， 对工作机制的了解、结构的优化都将为其未来的发展铺平道路 。
参考文献
[1] Banik SM, Pedram K, Wisnovsky S, etal.Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins.Nature, 2020, 584(7820):291-297.
[2] Fan XL, Jin WY, Lu J, et al. Rapid andreversible knockdown of endogenous proteins by peptidedirected lysosomaldegradation. Nat Neurosci, 2014,17(3): 471-480.
[3] Takahashi D, Moriyama J, Nakamura T, etal.AUTACs: cargo-specific degraders using selective autophagy. Mol Cell, 2019,76(5): 797-810.e10.
[4] Li ZY, Wang C, Wang ZY, et al.Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds.Nature, 2019, 575(7781): 203-209.
[5]Chen SP, Yang H, Jiang JL, et al. Researchprogress on targeted protein degradation technology and its applications indiseases therapy. Chin J Biotech, 2021, 37(12): 1-18.
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