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中国新闻周刊 癌症治疗的精准时代( 二 )


研究显示 ， 在靶向治疗出现前 ， 只有20％～40％的晚期肺癌患者对标准化疗有反应 ， 病情缓解期通常持续四到六个月 ， 平均存活期约为一年 。 EGFR突变患者接受靶向治疗后 ， 病情缓解期可达到一年 ， 平均存活期两到三年 ， 一些人甚至可以生存五年或更长 。 对癌症患者来说 ， 新药越多、研发越快 ， 活下去的希望就越大 。

4月24日 ， 中国医学科学院肿瘤医院内 ， 一家公司招募抗癌新药受试者的广告 。 摄影/罗帕

耐药与新药迭代
2019年春节回国前 ， 刘建国备足了口服药 ， 广州没有化疗药 ， 他就每两周到香港打一次西妥昔单抗 ， 正月十五第一次打针时 ， 他已经隐隐觉得腰疼 ， 当时以为是运动扭到了 ， 并没多想 。
随着疼痛越来越频繁 ， 刘建国在当地三甲医院做了核磁共振 ， 结果显示又出现了骨转移 。 他担心的事情还是发生了——出现了耐药 。
这似乎是成了患者使用靶向药物的宿命 。 由于靶向药物针对性强 ， 所以通常几个星期就会起效 ， 快的甚至几天内就会出现肿瘤缩小、肿瘤标志物降低等可喜进展 。 但是 ， 肿瘤自身也在进化 ， 一段时间后就不可避免地出现耐药性 。
以刘建国的BRAF基因突变为例 ， 信息传递出现异常 ， 不断向癌细胞发出“快速生长”的错误信息 ， 导致肿瘤不受控地生长 ， 而靶向药物可以精准阻断突变基因的信息传播路径 。 不过 ， 经过一段时间的斗争 ， 基因往往发生新的突变 ， 另辟蹊径 ， 与肿瘤细胞重建联系 ， 再次传递“快速生长”的错误消息 ， 导致原本得以控制的肿瘤 ， 再次失控 。
针对部分基因突变 ， 还有二代靶向药物或三代靶向药物供患者使用 ， 但这只占很小一部分比例 。 李治中在《癌症·新知》中总结 ， 癌症中经常突变的18个基因 ， 仅有BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四种突变有直接靶向药物 ， 另有四种突变有间接靶向药物 ， 而针对剩下的十种主要突变 ， 则完全没有药物 。
以肺癌常见的基因突变EGFR为例 ， 一代药物有吉非替尼（又叫易瑞沙）、厄洛替尼和埃克替尼 。 浙江中医药大学第一附属医院普外科副主任医师金明丽在《AME解读|肺癌靶向药物进展》中统计 ， 对于EGFR突变后使用一代靶向药物的肺癌患者 ， 近80％的人在9～14个月的有效治疗后 ， 约50％的人群出现疾病进展和耐药复发现象 。
这时 ， 患者需要重新进行基因检测 ， 针对新突变使用对应的靶向药物 。 二代靶向药物阿法替尼比一代药物有更强的抑制EGFR能力 。 2017年 ， 第三代EGFR抑制剂奥希替尼被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌 。
欧洲肿瘤医学杂志《肿瘤学通讯特刊》在《EGFR和ALK靶向治疗：当下与将来》一文中提到 ， 使用一代EGFR靶向药物的出现耐药性的病例中 ， 有一半是因为出现T790M突变 ， 二代药物并没有很好地解决这个问题 ， 但三代药物奥希替尼解决了 。
新一代药物往往能有效解决老一代药物遗留的问题 ， 包括耐药性或较大的毒副作用 ， 进而保证治疗效果 。 但并不是说 ， 有了新药 ， 就一定会淘汰上一代靶向药物 。
组合用药比单独使用最先进的靶向药 ， 对患者的总生存时长更有益处 。 《EGFR和ALK靶向治疗：当下与将来》的统计也验证了这一点 ， 单独使用三代靶向药物奥希替尼 ， 患者肿瘤不出现进展的生存时间的中位数为18.9个月 ， 而使用第一代EGFR靶向药物出现耐药后再使用奥希替尼的生存时间中位数为19.6～23.2个月——将近2年 。
“我们的目标是给每个患者充足的治疗 ， 尽可能地延长他们的生命 。 ”丹娜-法伯癌症研究所医学事务资深副总裁、乳腺癌内科学中心主任、哈佛医学院医学教授埃里克·温纳对《中国新闻周刊》说 ， 通常情况下 ， 在使用老一代靶向药物出现耐药性之后 ， 才会有针对性地使用新药 。

用于治疗慢性粒细胞白血病的抗癌药物“格列卫”（甲磺酸伊马替尼片） ， 即电影《我不是药神》中的“格列宁” 。 图/视觉中国

临床试验 ，当“小白鼠”？
2019年3月 ， 刘建国再次踏上赴美治疗癌症的征程 。 为了使用还没有上市的最新一代靶向药物 ， 来解决他出现的耐药问题 ， 也只能入组临床试验 ， 再搏一回了 。
美国东北部马萨诸塞州首府波士顿 ， 以高等学府闻名 ， 聚集了哈佛、麻省理工等100多所大学 ， 哈佛医学院八大教学附属医院分散在这座城市的各个地方 ， 刘建国就诊所在的丹娜-法伯癌症研究所位于市中心 。 为准备日后参加临床试验 ， 他和妻子在医院附近租了一间80平方米左右的高层公寓 ， 从这里走到医院只需5分钟 。

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