免疫“精”英荟｜免疫治疗正步入平台期，突破需要全新思路（上）( 二 )
Q
对免疫治疗的早期影像学应答在免疫治疗开始后的第12周显现这一时间点 ， 对于免疫治疗的临床实践有无意义？
田攀文教授：当前 ， 我们缺乏一个非常确切和理想的免疫治疗疗效标志物帮助我们在治疗开始前就预测治疗疗效以及长期生存获益或者死亡风险 。 在晚期肺癌治疗领域 ， PD-L1虽然并非最完美 ， 但仍然是目前最靠谱和使用最普遍的免疫单药一线治疗的标志物 。 因此 ， 我们只能在在治疗开始后尝试寻找一些“蛛丝马迹” 。
当前有研究数据表明 ， 免疫治疗进入12周时所显示的疗效、以及不良反应与远期的疗效具有一定的相关性 。 如果患者在前12周的免疫治疗中出现了疾病进展或者超进展 ， 这意味着患者无法从免疫治疗中获益 ， 这类患者总体预后较差 ， 医生需要调整治疗方案 。 而如果在治疗初期 ， 出现了严重的不良反应 ， 尤其是危及生命的免疫相关的严重不良反应 ， 则需要及时给与处理并调整后续的抗肿瘤方案 。
Q
完成K药两年治疗的患者似乎都有较好的远期生存预后 ， 这些患者有无共性？
李子明教授：KEYNOTE-042/024/189/010研究的长期OS随访结果显示 ， 完成两年疗程的患者获得CR和PR的比例都超过80% ，因此完成治疗后的1年、2年和/或3年的生存率都很高 。
未来 ， 我们需要研究这部分获得CR和PR的患者 ， 并找到他们能获得CR和PR的原因 ， 从而打开肺癌长生存这扇大门 。 这是我们目前或者未来需要做的一个比较重要的工作 ， 也是找到精准免疫治疗的道路之一 。 因为如果能预判哪些是免疫治疗的非优势人群 ， 我们就可以尽早选择其它可以带来生存获益的治疗方案 。
所以 ， 我觉得KEYNOTE-042/024/189/010所展示的三年、四年或五年晚期肺癌生存率带来两个启示：第一个就是晚期肺癌患者也可能获得长期生存；第二个就是未来我们可以从这部分通过免疫治疗得到长期生存获益的患者人群中 ， 找到精准预测免疫治疗疗效的标志物 。
Q
在KEYNOTE-042研究中 ， K药单药一线治疗PD-L1 TPS表达在1%-49%之间的晚期NSCLC显示 ， 三年OS率达到20% ， 优于对照组的15% ， 但是还是不如PD-L1 TPS≥50%人群的31% 。 还有哪些潜在的生物标志物可以帮助我们在PD-L1 TPS<50%的人群中进一步筛选出优势人群？
李子明教授：PD-L1是目前循证医学证据最多的免疫单药一线治疗晚期NSCLC的疗效预测指标 ， 但它并非尽善尽美 。
目前已经有越来越多的证据支持肿瘤突变负荷（TMB）作为一个较好的免疫治疗疗效和长期生存的预测指标 。 比如 ， 美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）专家于2019年1月在《自然》（Nature）杂志发表的针对1662名不同晚期癌症患者队列数据分析结果发现 ， 除了脑胶质瘤之外 ， 在其它的所有癌种（包括NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、食管癌）中 ， 有20%的患者属于高TMB ， 这部分患者与剩下的80%的患者相比 ， 总体存活率都更高 。 而且 ， 每种癌症类型的前20％相关的TMB截止值之间存在显著差异 ， 提示不同肿瘤TMB的疗效预测阀值可能不同 。 但是TMB检测需要大量的肿瘤组织 ， 其方便性和技术可行性是限制其广泛临床应用的因素 。
本文插图
图：不同瘤种TMB最高的10%患者的OS获益相比最低的80%人群更优[5]
第三个就是关于一些相关基因突变的位点有可能给我们带来一些新的数据 ， 比如POLE和POLD1 。 但是目前来还缺乏一个前瞻性的大样本的临床研究来论证这一点 。 最后 ， 还有一些细胞因子方面的预测指标 ， 但样本量比较少 ， 因此缺乏说服力和可信度 。
Q
免疫治疗未来是否会更强调精准？
吴一龙教授：探索预测免疫治疗疗效的生物标志物是当前免疫治疗的一个挑战 ， 也是现阶段肿瘤免疫治疗领域的一个研究热点 。 当前已经获批作为伴随诊断的生物标志物仅有PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR ， 这些标志物的发现与KEYNOTE研究系列的贡献是分不开的 。 K药的KEYNOTE系列研究无疑为推动精准免疫治疗做出了巨大贡献 ， 也使K药临床实践更为精准 。 KEYNOTE-024研究针对PD-L1高表达晚期NSCLC人群的五年OS随访研究结果 ， 让我们看到了精准免疫的力量 ， 免疫单药即可让近三分之一的晚期NSCLC获得五年的生存 ， 这是化疗时代不可想象的 。
但是肿瘤在时间和空间上的高度异质性 ， 以及不同宿主免疫系统的异质性为精准免疫治疗带来了巨大的挑战 。 因此 ， 不同于针对驱动基因的靶向治疗 ， 免疫治疗在相同肿瘤的不同患者之间的疗效可以截然不同 。
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