免疫“精”英荟｜免疫治疗正步入平台期，突破需要全新思路（上）
以程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已经彻底改变了晚期肺癌的临床实践 ， 其中一个最重要的原因就是它能为部分患者带来超过三年、四年、甚至五年的生存 。 免疫治疗是一个“神奇的盒子” ， 虽能绽放出五彩缤纷的焰火 ， 但还是有多数患者无法从中获益 。 如何才能让免疫治疗上演更持久和璀璨的生存“焰火秀”探寻免疫治疗优势人群以及可获得长生存人群的更多共同特征 ， 发现更精准的生物标志物可能是方向之一 。
在2021年初举办的世界肺癌大会（WCLC）上公布了KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等KEYNOTE研究系列的长期OS随访数据结果[1-3] ， 再次呈现了一场PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）带来晚期非小细胞肺癌（NSCLC）长生存的“盛宴” 。
汇总这些研究结果是否能找到晚期肺癌长生存的线索？这些通过K药治疗获得长生存的患者是否具有共同的特征？通过“事后诸葛亮”找到的这些线索是否有助于指导未来的临床实践？
近日 ， 2020年WCLC大会的主席、中国肺癌领域的领军人物——广东省人民医院终身主任吴一龙教授 ， 以及交通大学上海胸科医院李子明教授、四川大学华西医院呼吸与危重症医学科田攀文教授就以上问题发表了见解 。
【免疫“精”英荟｜免疫治疗正步入平台期，突破需要全新思路（上）】
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Q
KEYNOTE的肺癌研究系列往往定期更新OS随访数据 ， 这是有其必要性的吗？
吴一龙教授：免疫治疗的神奇之处在于它能让部分患者获得长期生存 ， 它的典型表现就是在总生存曲线上随时间延长而显示的平缓“拖尾” ， 反映了其带来的三年、五年甚至更长的生存率 。 在肺癌的化疗和靶向治疗时代 ， 尤其是化疗时代这是很少见到的 ， 因为几乎没有患者可以通过化学治疗方法获得长期的生存 。
所以在化疗和靶向治疗时代 ， 我们往往只能以中位的无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS）作为疗效的判断指标 。 但是在免疫治疗时代 ， KEYNOTE研究系列显示 ， 我们还可以看到患者的长期生存 ， 因而有可能去定期更新OS随访数据 ， 而三年或五年生存数据相比中位OS是更准确反映免疫治疗疗效的指标 ， 所以我们也很有必要去定期观察OS随访数据 。
Q
KEYNOTE研究系列的长期OS随访数据结果显示 ， 能完成两年K药疗程的晚期NSCLC患者获得长生存的概率高 ， 而这些患者多为根据RECIST（v1.1）标准而评估的完全缓解（CR）或部分缓解（PR） ， 这是否意味着获得ORR的患者相比SD（肿瘤稳定）和PD（肿瘤进展）患者更有可能获得长生存？
田攀文教授：的确是这样 。 从KEYNOTE系列研究我们不难发现 ， 无论是K药联合化疗一线治疗 ， 还是K药单药一线治疗 ， 或单药二线治疗晚期NSCLC ， 完成两年K药疗程患者的后期生存率都很高,而这些患者多为根据影像学评估获得CR和PR的患者 。
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图：KEYNOTE研究系列长期随访数据汇总[1-3,5]
2020年IASLC北美洲肺癌大会（NACLC 2020）公布了KEYNOTE-189研究的一项更新数据 ， 聚焦肿瘤退缩大小和患者远期生存或者死亡风险的关系 。 结果显示 ， 靶病灶退缩越多 ， 降低死亡的风险也越多 ， 远期生存预后越好 。 比如 ， 靶病灶退缩30%的患者 ， 对比那些没有退缩的患者 ， 降低70%的死亡风险 。 靶病灶退缩90%的患者 ， 降低82%的死亡风险 。
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图：KEYNOTE-189分析：应答深度与生存预后的关联分析[4]
真实世界研究也得出了类似结论 。 2019年发表的一项回顾性免疫治疗研究分析了多种患者基线特征和临床因素与长生存的关系 ， 包括年龄、性别、PS评分 ， 是否使用激素等；另外一个非常关键的指标就是早期的应答 ， 即CR、PR或者是SD、PD 。 通过多因素的回归分析发现 ， 决定患者远期预后的重要独立危险因素就是早期应答 。 所以无论是从前瞻性注册临床研究（RCT）还是回顾性的真实世界研究都支持早期CR和PR与患者的远期生存预后具有密切相关性 。
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