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IT 揭秘马斯克点赞的mRNA技术：从新冠疫苗出发 或将引发药理革命( 二 )


据Wang Nianshuang介绍，在此前他们已经开发出一种通用策略，开发出具有增强表达、稳定性和免疫原性的SARS和MERS刺突蛋白 。新冠疫情暴发后，基于这一策略，他们迅速获得了新冠病毒刺突蛋白的3D分子结构，并能改造这种蛋白，为获得更优良性能的疫苗服务 。
新冠病毒刺突蛋白随即成为mRNA疫苗突破的关键，科学家将其作为病毒的特殊遗传片段合成mRNA，使人体细胞在体内合成该刺突蛋白，并训练免疫系统产生免疫反应 。
近日，新冠肺炎病毒变异毒株感染病例先后在英国、南非、加拿大等多个国家出现 。研究发现，英国的变异毒株观察到17个刺突蛋白突变 。而刺突蛋白作为mRNA疫苗在细胞内表达的重要部分，其发生突变对mRNA疫苗有效性是否产生影响引起了广泛关注 。
帕迪告诉采访人员，目前并未发现任何变异毒株可以逃避mRNA疫苗诱导的中和抗体反应 。“虽然也有可能产生疫苗逃逸突变体，但这种可能性较小 。即使发生，我们也能很快地调整mRNA疫苗 。”
打破范式：科学家的接力
以往，疫苗开发通常需要数年甚至数十年的时间，而在过去的十多个月中，mRNA疫苗取得的进展改变了已有的范式，为疫苗开发创建了新的模式，并可能在未来的数年内帮助人类抵御新兴的、未知的病毒 。
然而，mRNA新冠疫苗并非一次突然的“尤里卡时刻”，实际上，这项技术已经默默无闻地发展了几十年的时间 。
1961年5月，《自然》杂志上刊登了两篇科学论文，以法国生物学家弗朗索瓦·雅各布和南非分子生物学家和遗传学家Sydney Brenner为首的9名科学家宣布成功分离mRNA 。同月，弗朗索瓦·雅各布和另一位法国生物学家Jacques Monod在《分子生物学杂志》上发表综述，在理论的背景之下讨论了mRNA在基因调控中可能发挥的巨大作用 。
他们认为，结构基因决定了蛋白质的分子组成，调节基因和操纵基因通过细胞质成分或阻遏物的中介来控制蛋白质的合成速度，阻遏物可以被某些特定的代谢物诱导或抑制 。一种信使基因在这种调节系统中起直接作用，该信使基因与发生蛋白质合成的核糖体有关，也就是现在所说的mRNA 。彼时，科学界认为这篇文章“极具想象力”，因为它代表了一种全新的有关基因功能的思维模式 。
将近30年后，1990年，美国科学家Jon Wolff等人发表的论文证实，将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，可以在其肌肉细胞内产生相应表达的蛋白质，并产生免疫反应 。整个科学界为这一发现震惊、欢呼，一个有关mRNA的构想从此生根发芽，在此后的数十年中不断成长壮大 。
匈牙利生物学家卡塔琳·卡里科是这条探索路上的先驱者之一，她与宾夕法尼亚大学医学教授德鲁·韦斯曼的突破性发现为辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗的问世铺平了道路，并可能为新的医学疗法打开一扇新的大门 。
实际上，自1990年以来，科学家们一直尝试向实验动物注射合成mRNA 。尽管mRNA疗法研究深耕多年，但进展十分缓慢 。在辉瑞/BioNTech、Moderna新冠疫苗之前，还未有一款mRNA药物或疫苗正式获批上市 。
“mRNA疗法的研发进展非常缓慢，因为有两个主要的障碍需要克服 。”帕迪解释道 。
一个问题在于mRNA的不稳定性和易降解性，合成mRNA可能在达到靶细胞之前被破坏，由此可能对某些患者构成炎症或其他健康风险；另一个问题则在于早期缺乏可以保护mRNA免于快速降解的安全有效的载体分子 。
第一个问题也是最主要的障碍，由于免疫系统将注入的分子视为“外来侵入者”，触发了激进的免疫反应导致致命的炎症，诸多研究或以失败告终，或停滞不前，许多科学家也因此放弃了这一构思 。
但卡里科坚持了下来，十余年后，这一困扰医学界多年的谜题终于迎来了解码的钥匙 。
诺奖级发现：修饰mRNA
在宾夕法尼亚大学工作期间，卡里科遇到了韦斯曼 。
【IT|揭秘马斯克点赞的mRNA技术：从新冠疫苗出发 或将引发药理革命】彼时，韦斯曼在美国国立卫生研究院（NIH）的福西（Fauci）实验室进行了一项涉及免疫细胞和疫苗反应的研究，他请求卡里科为其设想的HIV疫苗合成一些mRNA 。正是这场合作，为解决mRNA引发的严重炎症问题埋下了重要伏笔 。
2005年，卡里科和韦斯曼发现了一种针对mRNA致命弱点的补救方法——修饰核苷mRNA 。
mRNA的每条链均由四个称为核苷的分子构建单元组成，他们将其中一个替换为修饰后的核苷，创建了一种杂交mRNA，该mRNA可以潜入细胞中而不会导致细胞防御引起的炎症问题 。

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