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达芙通吃了二年 吃达芙通多久

【达芙通吃了二年 吃达芙通多久】专家简介：邱丽华，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科行政副主任，医学博士，教授，主任医师，博导 。擅长宫颈癌及癌前病变、阴道上皮内病变、外阴病变及下生殖道感染性疾病的诊治 。
PCOS的药物治疗邱丽华上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科邱丽华多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以长期无排卵及高雄激素血症为特征的内分泌综合征，发病率占育龄妇女的5％～10％，是导致女性不孕症的主要原因之一，亦是子宫内膜癌发生的高危因素 。同时，PCOS患者易发生代谢失调包括胰岛素抵抗、糖代谢异常和脂代谢异常，远期发生心血管疾病的危险也增加 。近年来，临床对PCOS的治疗除了经典的调节月经周期、促排卵、降低雄激素等治疗外，还愈来愈重视其代谢失调和远期并发症的防治，本文就PCOS药物治疗方面的研究进展做一综述 。调整生活方式研究证实，肥胖和体重增加会加重PCOS病情，而降低体重则可改善PCOS病情，因此，肥胖、超重和有胰岛素抵抗的PCOS患者无论是否有生育要求，均应通过调整生活方式来降低体重 。具体的调整生活方式的方法包括饮食控制、体育锻炼，以及戒烟、戒酒等行为治疗[1] 。新近的一项前瞻性的随机双盲对照试验显示，有胰岛素抵抗的PCOS患者仅通过调整生活方式减轻一点体重就足以改善月经周期[2] 。Karimzadeh[3]等将343例肥胖的PCOS患者随机分为四组，分别采用克罗米芬、二甲双胍、克罗米芬 二甲双胍、生活方式调整等治疗方法，结果发现与其它3组相比，治疗后生活方式调整组不仅腰臀围、总的雄激素水平和血脂水平明显降低，而且临床妊娠率明显升高 。由此可见，调整生活方式可能用于PCOS患者促排卵的一线治疗方法，还可以预防PCOS的长期发展的不良后果，如高血压、高血脂和心血管疾病等 。调节月经周期一、口服避孕药为雌孕激素联合周期疗法，雌、孕激素通过负反馈抑制垂体LH异常高分泌，从而有效抑制卵巢产生雄激素，并对糖、脂代谢具潜在的有利影响 。其中孕激素，可使子宫内膜转换，抑制子宫内膜过度增生和调节月经周期 。据报道，应用口服避孕药对子宫内膜癌和卵巢癌均有预防作用，且这种保护效应可持续至停药后20年 。PCOS患者通常应用各种短效口服避孕药来调整月经周期，如炔雌醇环丙孕酮片 (达英-35)，去氧孕烯炔雌醇片 (妈富隆)等，常规用法是在自然月经或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，连续服用21日 。停药7天或停药出现撤退性出血第五天重新开始用药，疗程一般为3～6个月，可重复使用 。值得注意的是，由于青春期女孩本身可能出现月经不规则和胰岛素抵抗现象，临床青春期PCOS的诊断标准迄今尚不明确，对青春期女孩是否应该使用口服避孕药尚有争议，故在对青春期女孩应用口服避孕药时需慎重，且应用前应进行充分的知情同意[4] 。二、孕激素孕激素后半周期疗法可调节月经周期并保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生，对LH过高分泌同样有抑制作用，亦可达到恢复排卵的效果 。最近有报道发现，孕激素后半周期治疗还具有降低血清总睾酮和游离雄激素、改善痤疮和脂溢性皮炎的作用，对调整月经周期和治疗高雄激素血症均有疗效[5] 。目前，孕激素后半周期疗法主要用于无明显高雄激素表现、且无明显胰岛素抵抗的PCOS患者 。常用的孕激素有安宫黄体酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粒化黄体酮(琪宁）、地屈孕酮（达芙通）、黄体酮等 。常规用法是在月经周期后半期用MPA 6～10 mg/d，或琪宁200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮5～7 d，如长期应用仍需肌内注射10 d以上才能保护子宫内膜 。治疗高雄激素血症前文所述的调整生活方式和应用短效口服避孕药均可治疗高雄激素血症 。其中，以达英-35为首选，该药的主要成分之一醋酸环丙孕酮能和雄激素受体结合，具有很强的拮抗雄激素的作用 。此外，螺内酯（安体舒通）、5-还原酶抑制剂和二甲双胍等药物也用于临床高雄激素血症的治疗 。Wu[6]等在一项前瞻性研究中对60粒PCOS患者（25例肥胖，35例非肥胖）随机采用达英-35、二甲双胍、达英-35联合二甲双胍三种方法治疗3个月，结果发现与其它两组相比，达英-35联合二甲双胍治疗组患者高雄激素血症和胰岛素水平下降最明显，提示这种联合治疗方案可能成为治疗肥胖和非肥胖的PCOS患者高雄激素血症的一种较为有效的措施 。改善胰岛素抵抗对肥胖和胰岛素抵抗的PCOS患者常用胰岛素增敏剂 。胰岛素增敏剂二甲双胍（metformin）和新一代噻唑烷二酮类药物如曲格列酮 (troglitazone)、罗格列酮 (rosiglitazone)等，均能有效增加胰岛素敏感性[7] 。其中，二甲双胍在临床已广泛应用 。该药主要通过增加胰岛素在外周组织作用的敏感性达到改善胰岛素抵抗和降低高胰岛素血症的作用 。常规用法是：500mg，每日2～3次，治疗时每3～6个月复查血清胰岛素，并了解月经和排卵恢复情况 。如果月经不恢复，仍须加用短效口服避孕药和孕激素调经 。近年来研究发现，右旋肌醇作为胰岛素作用信号途径的介导体也具有胰岛素增敏作用.可以有效地协助机体利用胰岛素,改善PCOS患者的排卵情况[8] 。促排卵治疗一、枸橼酸氯米芬有生育要求的PCOS患者在生活方式调整、高雄血症和胰岛素抵抗改善后，可进行促排卵治疗 。最近，加拿大的一项Meta分析证实枸橼酸氯米芬为PCOS患者的一线促排卵药物，同时提示用该药促排卵时要告知患者可能有多胎妊娠的风险[9] 。枸橼酸氯米芬与下丘脑-垂体水平的内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素负反馈，增加GnRH分泌的脉冲频率，从而调整LH与FSH的分泌比率；此外该药也直接促使卵巢合成和分泌雌激素 。常规用法是：于自然月经周期或撤药性出血的第5天开始，每天口服50mg,连续5天为1疗程，常于服药的3～10天（平均7天）排卵，多数在3～4个疗程内妊娠 。若无排卵者，可将剂量递增至100～150mg/天,最大剂量为150mg/天 。若卵泡期长或黄体期短，可适当增加剂量 。服用本药后，有部分患者卵巢因过度刺激而增大，为防止过多卵泡生长或观察确切疗效可采用B超监测卵泡发育 。同时，该药还会影响子宫内膜发育，不利于胚胎着床，可通过B超监测子宫内膜厚度，于卵泡期适量加用天然雌激素制剂至近排卵期 。临床上有15％～25％的PCOS患者在增大枸橼酸氯米芬剂量至150mg／天时仍无排卵，这一现象称之为枸橼酸氯米芬抵抗 。上述这项Meta分析认为，对肥胖和年纪较大的有枸橼酸氯米芬抵抗的妇女可采用枸橼酸氯米芬和二甲双胍联合治疗，这种联合治疗方案可提高排卵率和妊娠率，但却不能提高活产率[9] 。另一项来自Cochrane循证数据库的资料也认为与枸橼酸氯米芬或二甲双胍单药治疗相比，枸橼酸氯米芬和二甲双胍联合治疗并不能有效改善妊娠结局[10] 。但亦有研究采用来自文献荟萃的概率估计和基准假设作出的敏感性分析比较了二甲双胍、枸橼酸氯米芬单独及联合治疗等三种口服促排卵方案对PCOS不孕患者妊娠结局的影响，结果发现二甲双胍和枸橼酸氯米芬联合治疗方案是PCOS妇女获得活产儿的最佳方案[11] 。二、来曲唑来曲唑是第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，通常用于乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的治疗 。1999年，Mitwally等首次将来曲唑用于不育妇女的促排卵治疗 。随着来曲唑在辅助生殖临床上的逐渐应用，已有取代枸橼酸氯米芬成为一线促排卵药物的趋势 。来曲唑可以通过中枢和外周2种作用机制来达到促排卵目的 。一方面，由于芳香化酶抑制剂抑制了芳香化酶的活性，减少了雌激素的生物合成，使血清雌激素水平下降，通过负反馈作用，使垂体分泌FSH增多，FSH作用于卵巢促使卵泡发育 。另一方面，卵巢内雄激素水平增高可以促进卵泡FSH受体的表达，使卵泡对FSH的敏感性增强 。另外，卵巢内雄激素水平增高还可以促进胰岛素样生长因子(insulin growth factor, IGF)-1的分泌，IGF-1会与FSH产生协同作用，促进卵泡生长发育 。常规用法是：于自然月经周期或撤药性出血的第5天开始，每天口服50mg,连续5天为1疗程 。Zeinalzadeh[12]等在最近的一项临床研究中比较了来曲唑和枸橼酸氯米芬在107例PCOS不孕妇女中的促排卵效应，这些妇女在月经第3-7天口服枸橼酸氯米芬100mg/日（57例）或来曲唑50mg/日（50例），然后在检测到至少有一个成熟卵泡时注射10000IU绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG），34小时后再进行人工受精 。结果发现2组妇女成熟卵泡的大小和数目、妊娠率均无统计学差异 。但在来曲唑组中有86%的患者有成熟卵泡并显示有排卵，而在枸橼酸氯米芬组中有72%的患者有成熟卵泡并显示有排卵 。提示来曲唑可替代枸橼酸氯米芬用于PCOS患者促排卵 。2009年的一项Meta分析总结了1966年-2009年Medline数据库中的11篇前瞻性临床研究资料，这些研究均是有关枸橼酸氯米芬抵抗的PCOS患者及初治的PCOS患者应用芳香化酶抑制剂的英文报道 。这项研究发现芳香化酶抑制剂用于枸橼酸氯米芬抵抗患者或初治患者，具有增加子宫内膜厚度、提高排卵率和妊娠率的作用，由此建议对临床不适宜用枸橼酸氯米芬、促性腺激素或促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agomist，GnRHa)等药物，或对枸橼酸氯米芬抵抗的PCOS患者可考虑应用来曲唑等芳香化酶抑制剂促排卵[13] 。三、促性腺激素促性腺激素为二线促排卵药物，适用于枸橼酸氯米芬抵抗的无排卵PCOS不孕患者 。常用的促性腺激素为人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin, hMG）、高纯度FSH（highly purified FSH, HP-FSH）和基因重组FSH（recombinant FSH, r-FSH） 。由于使用该药易发生多胎妊娠和卵泡过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS），故临床需在具有治疗OHSS和减胎技术条件的医院中应用该药，且需监测盆腔超声及血清雌激素水平 。常规用法：低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案 。Lan[14]等采用低剂量逐渐递增的FSH方案治疗枸橼酸氯米芬抵抗的无排卵且体重指数（body mass index，BMI）正常或偏低的PCOS妇女 。他们以25IU/天作为r-FSH的起始剂量，期间观察卵泡大小，如卵泡直径

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