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青蒿的作用与功效

【别名】香蒿，臭蒿，草蒿子，细叶蒿，黄花蒿 。
【性味】苦、辛，寒 。
【作用功效】清虚热，除骨蒸，解暑热，截疟，退黄 。用于温邪伤阴，夜热早凉，阴虚发热，骨蒸劳热，暑邪发热，疟疾寒热，湿热黄疸 。
【药理作用】
1.抗疟作用实验证明，青蒿乙醚提取中性部分和其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟和人疟均呈显著的抗疟作用 。体内实验表明，青蒿素对疟原虫红细胞内期有杀灭作用，而对红细胞外期和红细胞前期无效 。具有快速抑制疟原虫成熟的作用 。在众多的青蒿素衍生物中，青蒿素是最早被发现具有抗疟疾作用的活性物质 。后来人们对青蒿素化学结构进行了改造，人工合成了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物 。这些衍生物保留了原有的过氧桥结构，但稳定性更好，杀伤疟原虫的作用更强，对耐药性的疟疾也有很好的治疗作用 。青蒿素及其衍生物——青蒿琥酯和蒿甲醚采用非肠道给药，口服或直肠给药等方式均有效，是所有抗疟药中起效最快的药物，且对人无明显毒性 。其抗疟的主要机理如下 。
(1)二价铁离子依赖的抗疟疾作用：目前，有关青蒿素类药物的抗疟作用机理仍不清楚，多数人认为，二价铁离子介导了青蒿素衍生物的抗疟作用，该作用与青蒿素的化学结构密切相关 。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后，疟原虫体内的血红蛋白酶，主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸，同时释放出血红素和游离的二价铁离子；二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解， 产生大量以青蒿素碳原子为中心的自由基和活性氧(ROS) ， 它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构，最终导致疟原虫死亡 。
(2)抑制血红素的内化：已知血红素经虫体的解毒机制聚合成不溶于水的、无活性的结晶物质，即疟色素，其储存于虫体食物空泡内 。氯喹对血红素具有较强的亲和力，它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用，但青蒿素能抑制血红素的内化，从而阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利用 。
(3)与抗炎作用有关：青蒿素可显著抑制诱导性NO合酶的合成、促炎细胞因子的释放，其作用可能与其抑制核转录因子NF-kB的激活有关，因为已经证实多种倍半内酯化合物包括青蒿素类药物是NO合酶基因表达的强抑制剂， 它们可通过烷化NF-kB或阻断抑制性蛋白I xB的降解削弱NF-kB的活性 。(4)增加细胞内钙离子水平：青蒿素的抗疟疾作用还可能与其抑制疟原虫肌肉内质网膜钙离子依赖的ATP酶(SERCA) 活性有关 。疟原虫SERCA与人体的内质网ATP酶功能十分相似 。正常情况下， 这种酶可以通过将钙离子排出细胞外来调节细胞内的钙离子水平 。青蒿素抑制SERCA活性可使细胞内钙离子水平升高， 细胞随之凋亡， 给予内质网钙离子抑制剂可以竞争性抑制青蒿素对SERCA的作用 。而且， 即使青蒿素阻断了疟原虫SERCA的活性， 促使细胞死亡， 也并不影响正常细胞的钙排出活动 。
2.抗肿瘤作用体内和体外实验证实，青蒿素及其衍生物对多种人类和动物肿瘤细胞均具有毒性作用，包括黑色素瘤细胞、肾癌细胞、中枢神经系统肿瘤细胞、肺癌细胞等 。而且同一种衍生物对不同类型肿瘤细胞的作用强度不同，具有选择性 。在一项体外抗肿瘤实验中发现，青蒿琥酯对肠道肿瘤细胞和白血病细胞的抑制作用较强，而对肺小细胞癌细胞的杀伤作用较弱，其作用强度不到肠肿瘤细胞和白血病肿瘤细胞的1/20 。二氢青蒿素对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用较强， 而青蒿素对MCF细胞增殖仅有微弱抑制作用 。10pmol/L青蒿素引起的MCF， 细胞凋亡和直接细胞毒作用与1pmol/L的青蒿琥酯作用相当 。在小鼠肿瘤移植瘤模型中发现，青蒿琥酯能显著抑制人卵巢癌细胞HO-8910异种移植肿瘤的生长 。在用100mg/kg的青蒿琥酯连续治疗15天后，小鼠肿瘤生长抑制率达62% 。
其抗肿瘤作用的主要机理是：①诱导肿瘤细胞凋亡；②二价铁离子介导的细胞毒作用；③氧自由基介导的细胞毒作用；④抑制血管生成；⑤增加放化疗敏感性 。
3.抗炎作用青蒿中所含莨菪亭具有抗炎作用，青蒿水提液对小鼠蛋清性足肿胀、小鼠二甲苯性耳炎、大鼠酵母性足肿胀均有抑制作用 。机理研究表明， 疟疾患者体内有高水平的促炎细胞因子， TNF-α和IL-12分别在疟疾患者高热和肝损伤的发生中起主要作用 。多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化NF-kB或阻断抑制性蛋白I kB的降解削弱NF-kB的活性， 提示核转录因子NF-kB可能是青蒿素类药物抑制促炎因子释放的主要靶点 。
4.抗内毒素作用在青蒿素抗内毒素的研究中， 发现青蒿琥酯对内毒素(LPS) 及合并干扰素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用； 青蒿琥酯对LPS刺激的小鼠腹腔巨噬细胞RAW 264.7具有相同的保护作用， 而且随青蒿琥酯浓度的增加青蒿琥酯对NO产生的抑制作用也增强， 青蒿琥酯对LPS诱导的TNF-a产生具有明显的抑制作用， 与LPS单独应用比较抑制率达58%； 青蒿素可降低LPS休克小鼠体内LPS、TNF-α、Paso浓度， 升高超氧化物歧化酶(SOD) 活性， 降低小鼠死亡率， 延长小鼠的平均生存时间，对内毒素休克小鼠肝、肺组织也有一定的保护作用 。
5.抗寄生虫作用有人报道，青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病 。青蒿素类药物抗血吸虫有以下特点：①对不同属的血吸虫均有杀伤作用，如日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫，但作用敏感性不同，对于日本血吸虫，感染后1~2周时效果好，而对于曼氏血吸虫需要2~3周才能获得最佳效应；②对血吸虫的幼虫作用显著，杀伤率最高可达70%~80%，但对成虫作用较弱，不到40%，提示其作用具有阶段性；③对兔、小鼠和仓鼠血吸虫模型均具有很强的治疗作用，临床试验安全性好，蒿甲醚和青蒿琥酯临床使用的推荐剂量分别为16、6mg/kg；④杀伤血吸虫幼虫的同时，对虫卵引起的损伤具有保护作用；⑤联合使用蒿甲醚和吡喹酮治疗效果更好、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用 。研究发现，青蒿素类药物对卡氏肺孢子虫和阴道毛滴虫也有杀伤作用 。
6.抗菌、抗病毒作用据报道，0.25%青蒿挥发油对所有皮肤真菌有抑菌作用，1%有杀菌作用 。青蒿水煎液对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌等也有一定的抑制作用 。青蒿乙醇提取物在试管内对钩端螺旋体的抑制浓度为7.8mg/mL，效力与连翘、黄柏、蚤休相似，而弱于黄连、荔枝草、黄芩与金银花 。青蒿素的合成衍生物青蒿琥酯钠对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡他球菌、甲型与乙型副伤寒杆菌均有一定的抗菌作用 。最低抑菌浓度(MIC) 与最低杀菌浓度(MBC) 分别为12.5~25mg/mL和12.5~50mg/mL； 对铁锈色小孢子癣菌MIC为0.0625mg/mL； 絮状表皮真菌MIG为0.5mg/mL； 但对流感病毒A， 型和京科79-2株与冈比亚锥虫未见抑杀作用 。青蒿素对流感病毒A；型和京科79-2株有抗病毒作用 。青蒿中的谷甾醇和豆甾醇也有抗病毒作用 。
7.解热作用采用蒸馏法制备的青蒿注射液，对百日咳、白喉、破伤风三联疫苗致热的家兔有明显的解热作用 。而同法制备的青银注射液(青蒿与金银花)，对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗致热的家兔，有更为显著的退热效果，其降温迅速而持久，优于柴胡和安痛定注射液，且青蒿与金银花有协同解热作用 。亦有研究表明，青蒿提取青蒿素之后的水溶部分临床试用也有解热作用 。
8.抗孕作用据报道，二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似 。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主 。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形 。二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显 。因此，二氢青蒿素与青蒿琥酯或青蒿素的其他衍生物有被开发成人工流产药物的可能性 。因此，怀孕妇女应尽可能避免用此类药物治疗疟疾 。
9.对免疫系统的影响青蒿素及其衍生物对免疫系统的影响有很多报道，所得结论并不一致 。有人用多种动物模型，多项免疫指标，对青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚进行较系统的研究，发现青蒿素、青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，蒿甲醚对体液免疫无此作用；三者对特异性细胞免疫功能有增强作用，对非特异性免疫功能具有抑制作用；青蒿素、青蒿琥酯能增强效应阶段Ts细胞的活性，Ts细胞是青蒿素、青蒿琥酯的效应靶细胞，但Ts细胞不参与蒿甲醚的体液免疫反应，三者均能使补体C3含量增加，使炎症部位PGE的合成量减少 。此外， 青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对免疫功能的影响， 与剂量及机体所处状态有密切关系 。
10.抗心率失常作用据报道，青蒿素80mg/kg和160mg/kg可明显对抗垂体后叶素降低心律的作用，5秒时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144/分钟增加至196/分钟(P<0.01)，还发现对照组大鼠给垂体后叶素后，S-T段发生明显抬高和T波高耸 。.青蒿素中剂量(80mg/kg)和大剂量(160mg/kg)明显对抗垂体后叶素引起的大鼠S-T段和T波的变化 。5秒时S-T段的变化由对照组的0.27mV分别降至0.13mV和0.17mV(P<0.01) 。所以青蒿素可以明显地对抗大鼠乌头碱、冠状结扎和电刺激所诱发的心率失常，并能改善大鼠垂体后叶引起的S-T段变化，对垂体后叶素引起大鼠心率变慢也有改善作用，青蒿素的抗心律失常机制可能和其影响钠通道有关 。
11.抗组织纤维化作用小鼠硬皮病模型研究证实，蒿甲醚、双氢青蒿素对博莱霉素导致的硬皮病有一定的疗效，可使模型小鼠皮肤厚度减少，胶原含量显著减少，皮肤硬化程度也得到一定的改善；体外实验表明，青蒿素、青蒿琥酯可抑制培养的皮肤瘢痕成纤维细胞的生长；青蒿琥酯可通过抑制成纤维细胞ld 1的表达进而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖； 青蒿琥酯可降低肺纤维化大鼠TGF-31、TNF-α的表达， 明显减轻肺纤维化程度， 其治疗肺纤维化作用机制与甲基泼尼松龙类似； 而对青蒿琥酯治疗CCL所致肝损伤模型小鼠的研究认为， 青蒿琥酯能够抑制TIMP-1的表达， 减弱对MMP-1的抑制， 促进胞外基质的降解，从而起到抗肝纤维化的作用 。
【临床应用】
1.疟疾取青蒿干叶洗净，浸泡15分钟煎煮，沸后再煮3分钟(煎煮时间过长则疗效降低，只煎煮1次)，滤取药汁，每日3次，连服3天为1疗程 。成人首次量青蒿干叶100g，以后各次65g，1疗程总量为620g 。如系鲜叶用量加倍 。小儿用量酌减 。治间日疟58例，痊愈36例，有效15例，无效7例，总有效率87.9% 。平均退热时间15.6小时；平均原虫转阴时间54.35小时 。近期随访少数病例有复发现象，再用本法治疗仍有效 。服药期间少数患者有胃部不适，停药即消失 。
2.登革热成人每剂用青蒿25~30g，每日3剂，加水煎煮，煎煮时间不得超过3分钟，每剂仅1次，连服5~6天 。治疗观察21例，全部痊愈 。其中5天内治愈者占66.7%，6~7天内治愈者占33.3%，平均治愈时间5.1天 。服药期间，除个别病人有恶心外，未发现其他毒副作用 。
3.慢性气管炎青蒿油丸(由鲜青蒿加水蒸馏而得的挥发油，每丸含原油30mg)每日服3次，每次2丸，10天为1疗程 。治慢性迁延期气管炎302例，经治2个疗程观察，临床控制43例，显效88例，好转146例，无效25例，有效率91.7% 。
4.神经性皮炎用青蒿油外搽治疗30例，痊愈28例，无效2例(均为播散型神经性皮炎) 。在痊愈的28例患者中，病史最长者16年，短者3个月 。病史越长、皮损面积越大，疗程也越长 。疗程短者4天，长者近3个月 。
5.癣疾5%青蒿油搽剂外用治疗体癣、股癣、手足癣44例，结果治愈34例，有效7例，无效3例 。有63.9%患者涂药后局部有灼热感，一般1~3分钟即消失，随即痒感也消失，无需特殊处理 。
【毒副作用】
(1)急性毒性：对青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯的急性毒性研究发现，小鼠、大鼠口服青蒿素水混悬液的LD50分别为4228mg/kg、5576mg/kg， 肌注青蒿素油混悬液的LD50分别为3840mg/kg、2571mg/kg 。小鼠肌注蒿甲醚油剂的LD50为263mg/kg， 皮下注射的LD50为(391±60) mg/kg， 其混悬液灌胃的LD50为(977±114) mg/kg， 青蒿琥酯钠小鼠静注的LD50520mg/kg， 肌注为475mg/kg， 大鼠皮下注射的LD50则为438mg/kg 。
不同种类动物大剂量单次肌注青蒿素的急性症状有：动物懒动、发抖、运动失调、呼吸缓慢、感觉迟钝及翻正反射消失 。鸽子、豚鼠、兔、猫及狗可表现出阵挛性和强直性惊厥，死前均有频繁抽搐，先呼吸停止，然后心跳停止 。鸽子对青蒿素毒性最敏感，大鼠最耐受 。存活动物一般在10~20小时后逐渐恢复正常 。
【青蒿的作用与功效】(2)亚急性毒性：恒河猴连续14天肌注青蒿素油剂，按每天肌注青蒿素24mg/kg、48mg/kg、96mg/kg、192mg/kg分为小、中、大、特大剂量组，于停药后3天观察，其中96mg/kg和192mg/kg组引起多种脏器组织的损伤 。表现为骨髓红细胞和粒细胞数的减少，成熟发育障碍，巨核细胞增生；心肌细胞变性和灶性坏死(以超显微结构病变为主)；肝脏营养不良性改变；淋巴组织萎缩；注射部位损伤等，其中以骨髓和心肌损伤较为明显 。于停药后35天，上述病变明显减轻或消失，表明青蒿素的毒副作用是可逆的 。每天肌注青蒿素24mg/kg和48mg/kg为轻微中毒剂量，96mg/kg为严重中毒剂量，192mg/kg为致死剂量，致死原因为严重心肌损伤 。青蒿琥酯钠静脉注射对犬的亚急性毒性，还可见内脏广泛淤血，甚至出血，尤其是胃肠黏膜溃疡、黏液血变、胃肠功能紊乱等，并可引起视网膜的器质性损伤 。停药后各种变化亦可基本恢复正常 。

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